En biología molecular, el dominio DHHC es un dominio de proteína que actúa como una enzima , que agrega un grupo químico palmitoilo a las proteínas para anclarlas a las membranas celulares . El dominio DHHC se descubrió en 1999 y recibió el nombre de un motivo de secuencia conservada que se encuentra en su secuencia de proteínas . [1] Roth y sus colegas demostraron que la proteína de levadura Akr1p podía palmitoilar Yck2p in vitro e infirieron que el dominio DHHC definía una gran familia de palmitoiltransferasas. [2]En mamíferos se han identificado veintitrés miembros de esta familia y se han investigado sus especificidades de sustrato. [3] Algunos miembros de la familia como ZDHHC3 y ZDHHC7 mejoran la palmitoilación de proteínas como PSD-95 , SNAP-25 , GAP43 , Gαs . Otros, como ZDHHC9, mostraron especificidad solo hacia la proteína H-Ras . [3] Sin embargo, un estudio reciente cuestiona la participación del reconocimiento clásico enzima-sustrato y la especificidad en la reacción de palmitoilación. [4] Varios miembros de la familia han estado implicados en enfermedades humanas.
Dominio DHHC | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | DHHC | |||||||
Pfam | PF01529 | |||||||
InterPro | IPR001594 | |||||||
PROSITE | PDOC50216 | |||||||
Superfamilia OPM | 476 | |||||||
Proteína OPM | 6bmm | |||||||
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Motivos de secuencia
Los motivos conservados dentro de las secuencias de proteínas apuntan hacia los residuos de aminoácidos más importantes para la función. En el dominio DHHC hay un motivo tetrapéptido compuesto de aspartato - histidina - histidina - cisteína . Sin embargo, esta secuencia corta está incrustada en una región más grande de aproximadamente cincuenta aminoácidos de longitud que comparte muchos más aminoácidos conservados. El dominio DHHC canónico se puede describir con el siguiente motivo de secuencia:
Sin embargo, se conocen muchos ejemplos de dominios DHHC que no contienen todos estos residuos conservados. Además del dominio DHHC central, se han identificado tres motivos de secuencia adicionales en miembros de la familia DHHC. Se ha identificado un motivo DPG (aspartato- prolina - glicina ) justo en el extremo C-terminal de la segunda región transmembrana . [5] A TTxE ( treonina -treonina-Any- glutamato ) motivo también ha sido identificado después de la cuarta hélice transmembrana. [5] Se ha identificado un tercer motivo hacia el extremo C-terminal de muchas proteínas que contiene un aminoácido aromático conservado, una glicina y una asparagina llamado motivo PaCCT (motivo C-Terminal conservado de PAlmitoiltransferasa). [6]
Estructura y mecanismo
Se han resuelto varias estructuras del dominio DHHC, y se sabe que se ejecuta en una tríada catalítica dispuesta linealmente de Asp153, His154 y Cys156. Funciona con un mecanismo de ping-pong , donde la cisteína ataca la acil-CoA para formar un DHHC acilado en S, y luego el grupo acilo se transfiere al sustrato. Existen enzimas DHHR, y en su lugar (al igual que algunas enzimas DHHC) pueden utilizar un mecanismo complejo ternario . [7]
Inhibidores químicos
En 2006, se descubrieron cinco clases químicas de moléculas pequeñas que demostraron actuar contra las palmitoiltransferasas. [8] Otros estudios en 2009 mostraron que de las 5 clases estudiadas, se demostró que 2- (2-hidroxi-5-nitro-bencilideno) -benzo [b] tiofen-3-ona se comportaba de manera similar al 2-bromopalmitato y se identificaron como capaz de inhibir la reacción de palmitoilación de una variedad de proteínas que contienen dominios DHHC. Se encontró que la inhibición con 2-bromopalmitato era irreversible, sin embargo, se encontró que el otro era en su mayoría reversible. [9] Debido a las funciones de las proteínas del dominio DHHC en las enfermedades humanas, se ha sugerido que los inhibidores químicos de proteínas DHHC específicas pueden ser una ruta potencial para el tratamiento de la enfermedad. [9]
En la enfermedad humana
Varias proteínas que contienen dominios DHHC se han implicado en enfermedades humanas. Se identificaron dos mutaciones de sentido erróneo dentro del dominio DHHC de ZDHHC9 en el retraso mental ligado al cromosoma X asociado con un hábito marfanoide . [10] Un posible vínculo de ZDHHC11 con cáncer de vejiga ha sido sugerido por el descubrimiento de que 5 de 9 muestras de cáncer de vejiga de alto grado examinadas contenían una duplicación de la región genómica 5p15.33. [11] Sin embargo, esta región contiene otro gen TPPP que puede ser el gen causante. La palmitoiltransferasa HIP14 es responsable de la palmitoilación de la proteína Huntingtina . Las expansiones de la repetición del triplete en el gen de Huntington conducen a la pérdida de interacción con HIP14, lo que Yanai y sus colegas especulan que está involucrado en la patología de la enfermedad de Huntington . [12] Un experimento de eliminación genética del homólogo de ratón de ZDHHC13 mostró pérdida de cabello, osteoporosis grave y amiloidosis sistémica , tanto de depósitos de AL como de AA . [13]
Proteínas humanas que contienen este dominio
ZDHHC1 ; ZDHHC2 ; ZDHHC3 ; ZDHHC4 ; ZDHHC5 ; ZDHHC6 ; ZDHHC7 ; ZDHHC8 ; ZDHHC9 ; ZDHHC11 ; ZDHHC11B ; ZDHHC12 ; ZDHHC13 ; ZDHHC14 ; ZDHHC15 ; ZDHHC16 ; ZDHHC17 ; ZDHHC18 ; ZDHHC19 ; ZDHHC20 ; ZDHHC21 ; ZDHHC22 ; ZDHHC23 ; ZDHHC24 ;
Ver también
- Palmitoilación
- Ácido palmítico
Referencias
- ^ Putilina T, Wong P, Gentleman S (mayo de 1999). "El dominio DHHC: un nuevo motivo rico en cisteína altamente conservado". Mol. Célula. Biochem . 195 (1–2): 219–26. doi : 10.1023 / A: 1006932522197 . PMID 10395086 . S2CID 25365139 .
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Otras lecturas
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enlaces externos
- Motivo lineal eucariota clase de motivo de recurso MOD_SPalmitoyl_2
- Motivo lineal eucariota clase de motivo de recurso MOD_SPalmitoyl_4