La periferina es una proteína de filamento intermedio de tipo III que se expresa principalmente en neuronas del sistema nervioso periférico . También se encuentra en neuronas del sistema nervioso central que tienen proyecciones hacia estructuras periféricas, como las neuronas motoras espinales. Su tamaño, estructura y secuencia / ubicación de motivos proteicos es similar a otras proteínas de filamento intermedio de tipo III, como desmina , vimentina y proteína ácida fibrilar glial . Al igual que estas proteínas, la periferina puede autoensamblarse para formar redes filamentosas homopoliméricas (redes formadas a partir de dímeros de proteínas de periferina ), pero también puede heteropolimerizar con neurofilamentos.en varios tipos neuronales. Esta proteína en humanos está codificada por el gen PRPH . [5] [6] Se cree que la periferina juega un papel en el alargamiento de las neuritas durante el desarrollo y la regeneración axonal después de una lesión, pero se desconoce su función exacta. También se asocia con algunas de las principales neuropatologías que caracterizan la esclerosis lateral amiotrópica (ELA), pero a pesar de una extensa investigación sobre cómo los neurofilamentos y la periferina contribuyen a la ELA, su papel en esta enfermedad aún no se ha identificado. [7]
PRPH | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | PRPH , NEF4, PRPH1, periferina | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 170710 MGI : 97774 HomoloGene : 4559 GeneCards : PRPH | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 12: 49,29 - 49,3 Mb | Crónicas 15: 99,06 - 99,06 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Historia
La periferina, nombrada así por primera vez en 1984, también se conocía como filamento intermedio neuronal de 57 kDa antes de 1990. En 1987, una segunda proteína de varilla retiniana localizada periféricamente también recibió el nombre de periferina. Para distinguir entre las dos, esta segunda proteína se denomina periferina 2 o periferina / RDS (degeneración retiniana lenta) por su ubicación y función en la enfermedad de la retina. [8]
Estructura y propiedades
Se descubrió que la periferina es el principal filamento intermedio en las líneas celulares de neuroblastoma y en las células de feocromocitoma de rata . Se clasifica por estructura genética y secuencia codificante como proteína de filamento intermedio de tipo III debido a su homología con vimentina, proteína ácida fibrilar glial y desmina. [9] Todas las proteínas de filamento intermedio comparten una estructura secundaria común que consta de tres dominios principales, el más conservado de los cuales es el dominio de barra de hélice α central. Esta bobina central está cubierta por dominios de cabeza no helicoidal ( N-terminal ) y de cola ( C-terminal ). El dominio de barra de hélice α contiene segmentos repetidos de aminoácidos hidrófobos , de modo que el primer y cuarto residuos de cada conjunto de siete aminoácidos suelen ser apolares. Esta estructura específica permite que dos polipéptidos de filamentos intermedios se enrollen juntos y creen un "sello hidrófobo". [10] La varilla también contiene una ubicación específica de residuos ácidos y básicos alternos, muchos de los cuales están separados por 4 aminoácidos. Este espaciamiento es óptimo para la formación de puentes salinos iónicos, que sirven para estabilizar la barra α-helicoidal a través de interacciones intracadena. [10] Un cambio de puentes de sal intracadena a asociaciones iónicas intercadena puede ayudar en el ensamblaje de filamentos intermedios mediante la utilización de interacciones electrostáticas para estabilizar dímeros en espiral. [10] Las regiones de la cabeza y la cola de las proteínas de filamento intermedio varían en longitud y composición de aminoácidos, con mayores variaciones de longitud en las regiones de la cola. [10]
La periférina, a diferencia de los IF de queratina, puede autoensamblarse y existir como homopolímeros (ver polímero ). También pueden heteropolimerizar o ensamblar conjuntamente con otras proteínas de tipo III o la subunidad de neurofilamentos ligeros (NF-L) para formar redes de filamentos intermedios. [10] Las proteínas de tipo III como la periferina pueden existir en diferentes estados dentro de una célula. Estos estados incluyen partículas no filamentosas que se combinan para firmes IF cortos o garabatos. Estos garabatos se unen para formar largas FI que forman redes citoesqueléticas. [11] Los estudios de la red de montaje en la difusión de los fibroblastos y la diferenciación de las células nerviosas muestran que las partículas se mueven a lo largo de los microtúbulos en una cinesina y dineína manera dependiente, y como la difusión continúa, las partículas se polimerizan en filamentos intermedios. [11]
Además de las principales especies de periferina, 57 kDa, se han identificado otras dos formas en ratones: Per 61 y Per 56. Estas dos alternativas se realizan mediante empalme alternativo . Per 61 se crea introduciendo una inserción de 32 aminoácidos dentro de la bobina 2b del dominio de varilla helicoidal α de la periferina. Per 56 es producido por un receptor en el exón 9 del transcrito del gen de la periferina que induce un cambio de marco y el reemplazo de una secuencia de 21 aminoácidos en el C-terminal que se encuentra en la forma 57 dominante con una nueva secuencia de 8 aminoácidos. Se desconocen las funciones de estas dos formas alternativas de periferina. Per 57 y 56 normalmente se coexpresan, mientras que Per 61 no se encuentra en la expresión normal de periferina en neuronas motoras adultas. [12]
Distribución de tejidos
La periferina se expresa ampliamente en el cuerpo celular y en los axones de las neuronas del sistema nervioso periférico . Estos incluyen neuronas de ganglio de la raíz de tamaño pequeño, neuronas motoras inferiores, neuronas sensoriales y motoras de los nervios craneales y neuronas autónomas en los ganglios y el sistema nervioso entérico. También se expresa en el sistema nervioso central en un pequeño conjunto de neuronas del tronco encefálico y de la médula espinal que tienen proyecciones hacia estructuras periféricas. Algunas de estas estructuras incluyen los núcleos magnocelulares hipotalámicos, núcleos colinérgicos pontinos, algunos núcleos cerebelosos y neuronas dispersas en la corteza cerebral. [8] También se pueden encontrar en las neuronas del asta ventral y en los núcleos colinérgicos del tegmento laterodorsal (LDT) y del tegmento pedunculopontino (PPT). [13]
Una comparación de la expresión de periferina en el hipotálamo posterior y lateral en ratones mostró una expresión sesenta veces mayor en el hipotálamo posterior. Esta mayor expresión se debe a la presencia de periferina en las neuronas tuberomamilares del hipotálamo posterior del ratón. [13]
Función
Las diversas propiedades de los filamentos intermedios, en comparación con los microtúbulos conservados y las proteínas del filamento de actina, podrían ser responsables de las formas moleculares distintivas de los diferentes tipos de células. En las células nerviosas, por ejemplo, las expresiones de diferentes tipos de FI se relacionan con el cambio de forma durante el desarrollo. Las primeras etapas del desarrollo de las neuronas están marcadas por el crecimiento de neuritas y axones que contribuyen a la forma asimétrica de las células. Durante estas transiciones en la forma de la celda, solo se fabrican filamentos intermedios de homopolímero tipo III, como los que tienen periferina. A medida que la célula nerviosa madura, estos IF de tipo III son reemplazados por neurofilamentos de tipo IV más complejos que expanden el diámetro de los axones para alcanzar velocidades normales de potenciales de acción . [14]
Se desconoce la función exacta de la periferina. La expresión de periferina en el desarrollo es mayor durante la fase de crecimiento axonal y disminuye después del nacimiento, lo que sugiere un papel en el alargamiento de neuritas y la guía axonal durante el desarrollo. La expresión también aumenta después de una lesión axonal, como la axotomía periférica en las neuronas motoras y los ganglios de la raíz dorsal . Esta regulación positiva implica que la periferina también puede desempeñar un papel en la regeneración de axones. [13] Sin embargo, los experimentos con células PC12 empobrecidas en periferina y ratones knockout de periferina proporcionan pruebas de que la mayoría de las neuronas no requieren periferina para la guía y el recrecimiento axonales. Las células PC12 que carecen de periferina no mostraron defectos en el crecimiento de neuritas y los ratones knockout de periferina se desarrollan normalmente sin anomalías anatómicas o fenotipos diferentes. [9] En estos experimentos, la deficiencia de periferina produjo una regulación positiva de la α- internexina , lo que indica la posibilidad de que este filamento intermedio de tipo IV compense la pérdida de periferina. Los estudios futuros de ratones con doble knockout para los genes de periferina y α-internexina podrían abordar esta teoría. [9] Sin embargo, aunque la mayoría de los ratones knockout de periferina mostraron un crecimiento neuronal normal, su ausencia afectó el desarrollo de un subconjunto de axones sensoriales amielínicos. En tales ratones, hubo una "reducción del 34% en el número de fibras sensoriales amielínicas L5 que se correlacionó con una unión disminuida de la lectina IB4". [9]
Gen (PRPH)
Se ha informado de la secuencia completa de los genes de periferina (PRPH) humanos (GenBank L14565), rata (GenBank M26232) y ratón (EMBL X59840) y los ADN complementarios (ADNc) descritos hasta ahora son los de periferina de rata, ratón y Xenopus. [8] El uso de una sonda de ADNc de ratón durante el procedimiento de hibridación in situ permitió la localización del gen PRPH en la región EF del cromosoma 15 de ratón y la región q12-q13 del cromosoma 12 humano. [6]
La estructura general del gen de la periferina es de nueve exones separados por ocho intrones . Esta configuración se conserva entre las tres especies de mamíferos conocidas con codificación conocida de periferina, a saber, humano, rata y ratón. Las secuencias de nucleótidos de los exones humanos y de rata eran idénticas en un 90% y producían una proteína predicha que difería en sólo 18 de los 475 residuos de aminoácidos. La comparación de los intrones 1 y 2 también produjo una alta homología de los segmentos conservados. Las regiones flanqueantes 5 'y las secuencias reguladoras también eran muy similares y se encontraron un elemento regulador negativo del factor de crecimiento nervioso, un sitio de unión a la proteína Hox (ver gen Hox ) y un elemento de choque térmico en todos los genes de periferina conocidos. [15]
Mecanismos regulatorios
El factor de crecimiento nervioso (NGF) juega el papel principal en la regulación de la periferina. Es tanto un inductor transcripcional como un regulador postraduccional de la expresión de periferina en células PC12 y neuroblastoma. El mecanismo de activación inducida por NGF ocurre a través de elementos flanqueantes 5 'y secuencias intragénicas que involucran la caja TATA y otros elementos aguas arriba, así como la depresión en un elemento negativo. Se desconocen las señales específicas que regulan la expresión de periferina in vivo. El gen de la periferina se activa transcripcionalmente en neuronas sensoriales de tamaño pequeño y grande del ganglio de la raíz dorsal aproximadamente en el día E10, y el ARNm está presente en estas células después del día 2 posnatal y durante la edad adulta. Los mecanismos postranscripcionales reducen la periferina detectable solo a las células de pequeño tamaño; sin embargo, el aplastamiento de los procesos periféricos en las neuronas del ganglio de la raíz dorsal conduce a ARNm y periferina detectable en las células de gran tamaño. [8]
Las citocinas proinflamatorias, la interleucina-6 y el factor inhibidor de la leucemia , también pueden inducir la expresión de periferina a través de la vía de señalización JAK-STAT . Esta regulación positiva específica está relacionada con la regeneración neuronal. [12]
Papel potencial en la patogenia de la esclerosis lateral amiotrófica
Los agregados proteicos y neurofilamentosos son característicos de los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica, una enfermedad neurodegenerativa progresiva y mortal . Se han encontrado esferoides, específicamente, que son agregados de proteínas de filamentos intermedios neuronales, en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica. Se ha encontrado periferina en tales esferoides junto con otros neurofilamentos en otras enfermedades neuronales, lo que sugiere que la periferina puede desempeñar un papel en la patogenia de la esclerosis lateral amiotrófica. [7]
Splicing alternativo
Se identificó una variante de periferina de ratón empalmada alternativamente que incluye el intrón 4, una región que se empalma de las formas abundantes de periferina. Debido al cambio en el marco de lectura, esta variante produce una forma más grande de periferina (Per61). En la periferina humana, la inclusión de los intrones 3 y 4, regiones que se cortan de manera similar de las formas de proteína de periferina abundantes, da como resultado la generación de una proteína de periferina truncada (Per28). En ambos casos, un anticuerpo específico de un péptido codificado por las regiones del intrón tiñó las inclusiones filamentosas de los tejidos afectados por la esclerosis lateral amiotrófica. Estos estudios sugieren que dicho empalme alternativo podría desempeñar un papel en la enfermedad y prestarse a una mayor investigación. [7]
Mutaciones
Los experimentos que examinan la sobreexpresión de periferina en ratones han sugerido que las mutaciones de PRPH juegan un papel en la patogénesis de la esclerosis lateral amiotrófica, con estudios más recientes que investigan la prevalencia de tales mutaciones en humanos. Aunque existen muchas variantes polimórficas de PRPH, se observaron dos variantes de PRPH únicamente en pacientes con ELA, y ambas consistieron en una mutación de cambio de marco . En la primera variante, una deleción de un solo par de bases en el exón 1 de PRPH fue predictiva de una especie de periferina truncada a 85 aminoácidos. Este truncamiento afectó negativamente la capacidad de ensamblaje de la red de neurofilamentos , lo que sugiere que las mutaciones en PRPH pueden desempeñar un papel en al menos un pequeño porcentaje de casos humanos de esclerosis lateral amiotrófica. [dieciséis]
La segunda variante consistía en una sustitución de aminoácidos de aspartato a tirosina como resultado de una mutación puntual única en el exón 1. También se demostró que esto afectaba negativamente al ensamblaje de la red de neurofilamentos. Las mutaciones de PRPH observadas en la esclerosis lateral amiotrófica provocan un cambio en la estructura 3D de la proteína. En consecuencia, la periferina mutante forma agregados en lugar de la red filamentosa que suele formar. [17]
Otro significado clínico
La periferina puede estar implicada en la patología de la diabetes mellitus insulinodependiente (o diabetes mellitus tipo 1 ) en animales; sin embargo, no se ha encontrado un vínculo directo en pacientes humanos. En un modelo de ratón diabético no obeso , se ha encontrado periferina como un autoantígeno conocido (ver antígeno ). También se han encontrado clones de células B reactivos a la periferina en las primeras etapas de la enfermedad. Dado que la periferina se expresa tanto en el sistema nervioso periférico como, en los animales jóvenes, por las células beta de los islotes , es posible que la destrucción tanto de los elementos del sistema nervioso periférico como de las células beta de los islotes en la diabetes mellitus insulinodependiente se deba a la respuesta inmune. a la periferina autorreactiva. [13]
La periferina también puede desempeñar un papel en el diagnóstico definitivo de la enfermedad de Hirschsprung . Los pacientes sospechosos de tener la enfermedad se someten a una biopsia rectal para buscar la presencia o ausencia de células ganglionares . Sin embargo, la identificación de estas células puede resultar muy difícil, especialmente en recién nacidos donde las células ganglionares inmaduras se confunden fácilmente con células endoteliales , mesénquimas e inflamatorias. Para ayudar en la identificación, se desarrolló un protocolo que utiliza periferina y tinción inmunohistoquímica S-100 para ayudar en el reconocimiento de células ganglionares en biopsias rectales. [18]
Aplicaciones potenciales
Actualmente se está investigando la posible participación de filamentos intermedios como la periferina en enfermedades neurodegenerativas. También se están buscando interacciones entre filamentos intermedios y otras proteínas. Se ha demostrado que la periferina se asocia con la proteína quinasa Cε, induciendo su agregación y dando lugar a un aumento de la apoptosis . Puede ser posible regular esta agregación y apoptosis usando ARNip y proteína quinasa Cε. [19] Identificar la fuente y la posible resolución de los agregados de proteínas es una dirección prometedora para posibles terapias. [7]
Referencias
- ^ a b c GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000135406 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000023484 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Entrez Gene: Peripherin" .
- ^ a b Moncla A, Landon F, Mattei MG, Portier MM (abril de 1992). "Localización cromosómica de los genes de periferina humana y de ratón" . Investigación genética . 59 (2): 125–9. doi : 10.1017 / s0016672300030330 . PMID 1378416 .
- ^ a b c d Liem RK, Messing A (julio de 2009). "Disfunciones de los filamentos intermedios neuronales y gliales en la enfermedad" . La Revista de Investigación Clínica . 119 (7): 1814–24. doi : 10.1172 / JCI38003 . PMC 2701870 . PMID 19587456 .
- ^ a b c d Vale, Ronald; Kreis, Thomas (1999). Guía de las proteínas citoesqueléticas y motoras (2ª ed.). Asociación de Sambrook & Tooze.
- ^ a b c d Larivière RC, Nguyen MD, Ribeiro-da-Silva A, Julien JP (mayo de 2002). "Número reducido de axones sensoriales amielínicos en ratones nulos de periferina". Revista de neuroquímica . 81 (3): 525–32. doi : 10.1046 / j.1471-4159.2002.00853.x . PMID 12065660 . S2CID 15737750 .
- ^ a b c d e Fuchs E, Weber K (1994). "Filamentos intermedios: estructura, dinámica, función y enfermedad". Revisión anual de bioquímica . 63 : 345–82. doi : 10.1146 / annurev.bi.63.070194.002021 . PMID 7979242 .
- ^ a b Chang L, Shav-Tal Y, Trcek T, Singer RH, Goldman RD (febrero de 2006). "Montaje de una red de filamentos intermedios mediante cotraducción dinámica" . The Journal of Cell Biology . 172 (5): 747–58. doi : 10.1083 / jcb.200511033 . PMC 2063706 . PMID 16505169 .
- ^ a b Xiao S, McLean J, Robertson J (2006). "Filamentos intermedios neuronales y ELA: una nueva mirada a una vieja pregunta" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bases moleculares de la enfermedad . 1762 (11-12): 1001-12. doi : 10.1016 / j.bbadis.2006.09.003 . PMID 17045786 .
- ^ a b c d Eriksson KS, Zhang S, Lin L, Larivière RC, Julien JP, Mignot E (2008). "La periferina del neurofilamento tipo III se expresa en las neuronas tuberomamilares del ratón" . BMC Neuroscience . 9 : 26. doi : 10.1186 / 1471-2202-9-26 . PMC 2266937 . PMID 18294400 .
- ^ Chang L, Goldman RD (agosto de 2004). "Los filamentos intermedios median la diafonía citoesquelética". Reseñas de la naturaleza. Biología celular molecular . 5 (8): 601-13. doi : 10.1038 / nrm1438 . PMID 15366704 . S2CID 31835055 .
- ^ Foley J, Ley CA, Parysek LM (julio de 1994). "La estructura del gen de la periferina humana (PRPH) e identificación de posibles elementos reguladores". Genómica . 22 (2): 456–61. doi : 10.1006 / geno.1994.1410 . PMID 7806235 .
- ^ Gros-Louis F, Larivière R, Gowing G, Laurent S, Camu W, Bouchard JP, Meininger V, Rouleau GA, Julien JP (octubre de 2004). "Una deleción de desplazamiento de marco en el gen de la periferina asociado con la esclerosis lateral amiotrófica" . La revista de química biológica . 279 (44): 45951–6. doi : 10.1074 / jbc.M408139200 . PMID 15322088 .
- ^ Leung CL, He CZ, Kaufmann P, Chin SS, Naini A, Liem RK, Mitsumoto H, Hays AP (julio de 2004). "Una mutación del gen de la periferina patógena en un paciente con esclerosis lateral amiotrófica". Patología cerebral . 14 (3): 290–6. doi : 10.1111 / j.1750-3639.2004.tb00066.x . PMID 15446584 . S2CID 43439366 .
- ^ Holland SK, Hessler RB, Reid-Nicholson MD, Ramalingam P, Lee JR (septiembre de 2010). "Utilización de inmunohistoquímica de periferina y S-100 en el diagnóstico de la enfermedad de Hirschsprung" . Patología moderna . 23 (9): 1173–9. doi : 10.1038 / modpathol.2010.104 . PMID 20495540 .
- ^ Sunesson L, Hellman U, Larsson C (junio de 2008). "La proteína quinasa Cepsilon se une a la periferina e induce su agregación, que se acompaña de apoptosis de las células del neuroblastoma" . La revista de química biológica . 283 (24): 16653–64. doi : 10.1074 / jbc.M710436200 . PMID 18408015 .
enlaces externos
- Peripherin en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .