El poro de transición de la permeabilidad mitocondrial ( mPTP o MPTP ; también conocido como PTP , mTP o MTP ) es una proteína que se forma en la membrana interna de las mitocondrias bajo ciertas condiciones patológicas como lesión cerebral traumática y accidente cerebrovascular . La apertura permite aumentar la permeabilidad de las membranas mitocondriales a moléculas de menos de 1500 Daltons de peso molecular. Inducción del poro de transición de permeabilidad, transición de permeabilidad de la membrana mitocondrial (mPT o MPT ), puede conducir a la inflamación mitocondrial y muerte celular a través de la apoptosis o necrosis dependiendo del entorno biológico particular. [1] [2]
El MPTP fue descubierto originalmente por Haworth y Hunter [3] en 1979 y se ha encontrado que está involucrado en la neurodegeneración , hepatotoxicidad por agentes relacionados con Reye, necrosis cardíaca y distrofias nerviosas y musculares, entre otros eventos nocivos que inducen daño celular y muerte. [2] [4] [5] [6]
MPT es una de las principales causas de muerte celular en una variedad de condiciones. Por ejemplo, es clave en la muerte celular neuronal en la excitotoxicidad , en la que la sobreactivación de los receptores de glutamato provoca una entrada excesiva de calcio en la célula . [7] [8] [9] La MPT también parece jugar un papel clave en el daño causado por la isquemia , como ocurre en un ataque cardíaco y un accidente cerebrovascular . [10] Sin embargo, la investigación ha demostrado que el poro MPT permanece cerrado durante la isquemia, pero se abre una vez que los tejidos se reperfunden con sangre después del período isquémico, [11] desempeñando un papel enLesión por reperfusión .
También se cree que la MPT es la base de la muerte celular inducida por el síndrome de Reye , ya que las sustancias químicas que pueden causar el síndrome, como el salicilato y el valproato , causan la MPT. [12] MPT también puede desempeñar un papel en la autofagia mitocondrial . [12] Las células expuestas a cantidades tóxicas de ionóforos Ca 2+ también sufren MPT y muerte por necrosis. [12]
Si bien la modulación MPT ha sido ampliamente estudiada, se sabe poco sobre su estructura [1] . Los experimentos iniciales de Szabó y Zoratti propusieron que el MPT puede comprender moléculas de canales de aniones dependientes de voltaje (VDAC). Sin embargo, se demostró que esta hipótesis era incorrecta ya que las mitocondrias VDAC -/- todavía eran capaces de someterse a MPT. [13] [14] Otras hipótesis del grupo de Halestrap sugirieron convincentemente que la MPT estaba formada por la translocasa de nucleótido de adenina (ANT) de la membrana interna, pero la ablación genética de dicha proteína aún conducía a la aparición de la MPT. [15] [16] Por lo tanto, los únicos componentes MPTP identificados hasta ahora son el TSPO(anteriormente conocido como receptor periférico de benzodiacepinas) ubicado en la membrana externa mitocondrial y la ciclofilina - D en la matriz mitocondrial . [17] [18] Los ratones que carecen del gen de la ciclofilina-D se desarrollan normalmente, pero sus células no experimentan MPT sensible a la ciclosporina A y son resistentes a la muerte necrótica por isquemia o sobrecarga de Ca 2+ o radicales libres. [19] Sin embargo, estas células mueren en respuesta a los estímulos que matan las células a través de la apoptosis, lo que sugiere que la MPT no controla la muerte celular por apoptosis. [19]
Los agentes que bloquean transitoriamente la MPT incluyen el inmunosupresor ciclosporina A (CsA); N-metil-Val-4-ciclosporina A (MeValCsA), un derivado no inmunosupresor de CsA; otro agente no inmunosupresor, NIM811 , borato de 2-aminoetoxidifenilo (2-APB), [20] ácido bongkrekic y alisporivir (también conocido como Debio-025). TRO40303 es un bloqueador de MPT recién sintetizado desarrollado por la empresa Trophos y actualmente se encuentra en fase I de ensayo clínico . [21]