Los activadores del plasminógeno son serina proteasas que catalizan la activación de plasmina a través de la escisión proteolítica de su zimógeno forma plasminógeno . La plasmina es un factor importante en la fibrinólisis , la degradación de los polímeros de fibrina formados durante la coagulación de la sangre. Hay dos activadores principales del plasminógeno: uroquinasa (uPA) y activador del plasminógeno tisular (tPA). Los activadores del plasminógeno tisular se utilizan para tratar afecciones médicas relacionadas con la coagulación de la sangre, incluido el accidente cerebrovascular embólico o trombótico, el infarto de miocardio y la embolia pulmonar. [1]
Producido principalmente en el hígado, el plasminógeno es la forma zimógena inactiva de la plasmina y circula en el plasma en una conformación cerrada que no puede activarse. La unión de los coágulos o la superficie celular hace que cambie su conformación, lo que permite que sea activado por activadores del plasminógeno. Los activadores del plasminógeno lo hacen escindiendo el enlace peptídico R561 / V562, produciendo la proteína activa plasmina, que cataliza la degradación de los polímeros de fibrina que forman la estructura de los coágulos sanguíneos. [2]
Estructura tridimensional de tPA
Estructura tridimensional de uPA
Inhibición
El principal inhibidor del activador del plasminógeno tisular y la uroquinasa es el inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1). [3] El inhibidor del activador del plasminógeno-1 es una serina proteasa, sintetizada por las células endoteliales, que inhibe específicamente el activador del plasminógeno tisular (tPA) y la uroquinasa (uPA). El activador tisular del plasminógeno y la uroquinasa son los activadores del plasminógeno y provocan la descomposición de los coágulos sanguíneos ( fibrinólisis ). [4]
Los niveles de PAI-1 también se han estudiado en pacientes y cómo influyen en determinadas enfermedades. Se han encontrado niveles séricos elevados de PAI-1 en individuos obesos. [5] Los niveles elevados de PAI-1 también parecen aumentar el riesgo de eventos aterotrombóticos y también pueden promover la enfermedad vascular. [6]
El inhibidor 2 del activador del plasminógeno (PAI-2) también es una serina proteasa que inactiva el tPA y el uPA. El PAI-2 es producido por la placenta y solo se encuentra en grandes cantidades en la sangre durante el embarazo. [7]
Factores
El factor XIa y XIIa son dos factores principales involucrados en el activador del plasminógeno. El factor XI (FXI) es una serina protasa producida por el hígado y circula en su forma inactiva. [8] La deficiencia en el factor XI se sabe que causa la hemofilia C . [9] El factor XIIa es otra proteína plasmática que participa en la activación del factor zimógeno que se activa en el factor XIa. [10] Esta activación es importante para la cascada de la coagulación.
Aplicaciones
Debido a su contribución a la fibrinólisis, el activador del plasminógeno tisular se usa médicamente para tratar los trastornos relacionados con los coágulos sanguíneos, incluidos los accidentes cerebrovasculares trombóticos o embólicos , el infarto de miocardio y la embolia pulmonar . Se fabrica utilizando técnicas recombinantes y se vende como alteplasa, reteplasa y tenecteplasa. Alteplase fue la primera de estas versiones en salir al mercado y tiene exactamente la misma estructura que el tPA. Tanto la reteplasa como la tenecteplasa recibieron la aprobación de la FDA después de la alteplasa y tienen estructuras no idénticas al tPA. [1]Se ha demostrado que estas formas recombinantes de tPA tienen una vida media más larga en la sangre y una mayor resistencia a la inhibición, lo que da como resultado una mayor capacidad para tratar enfermedades trombolíticas. [11]
La uroquinasa se usa de manera similar en el campo médico, específicamente para el tratamiento de la embolia pulmonar. [12]
Papel del activador del plasminógeno en el cáncer de mama
componente extrínseco del lado externo de la membrana plasmática
exosoma extracelular
lumen del gránulo alfa de plaquetas
espacio extracelular
membrana de plasma
componente extrínseco de la membrana plasmática
orgánulo delimitado por la membrana intracelular
matriz extracelular que contiene colágeno
Proceso biológico
hemostasia
regulación negativa de la adhesión célula-sustrato
proceso metabólico de las proteínas celulares
regulación negativa de la fibrinólisis
regulación negativa de la adhesión célula-célula mediada por cadherina
desgranulación plaquetaria
desmontaje de la matriz extracelular
regulación positiva de la fibrinólisis
remodelación de tejidos
regulación negativa de la proliferación de la población celular
coagulación sanguínea
proteolisis
fibrinolisis
regulación positiva de la migración de células endoteliales de los vasos sanguíneos
regeneración de tejidos
diferenciación de mioblastos
homeostasis celular de las células musculares
proteólisis involucrada en el proceso catabólico de proteínas celulares
diferenciación de células gigantes del trofoblasto
desarrollo de vasos sanguíneos de la capa laberíntica
migración de células mononucleares
Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies
Humano
Ratón
Entrez
5340
18815
Ensembl
ENSG00000122194
ENSMUSG00000059481
UniProt
P00747
P20918
RefSeq (ARNm)
NM_001168338 NM_000301
NM_008877
RefSeq (proteína)
NP_000292 NP_001161810
NP_032903
Ubicación (UCSC)
Crónicas 6: 160,7 - 160,75 Mb
Crónicas 17: 12,38 - 12,42 Mb
Búsqueda en PubMed
[15]
[dieciséis]
Wikidata
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El inhibidor 1 del activador del plasminógeno no solo funciona como inhibidor, sino que otras funciones del PAI-1 podrían sugerir que podría contribuir al cáncer. Las otras funciones de PAI-1 incluyen la desadhesión celular, la proliferación celular, la apoptosis y la señalización celular. Estas funciones podrían sugerir que la expresión de PAI-1 en el microambiente tumoral mejora la progresión de las células tumorales. La uroquinasa escinde el plasminógeno zimógeno en serina proteasa plasmina. Los niveles elevados de uPA son un indicador de cáncer que podría encontrarse en el carcinoma de mama. La plasmina puede activar metaloproteasas de matriz (MMP) en la matriz extracelular (MEC). La activación de MMP contribuye a la invasión y metástasis de células tumorales mediante la degradación de los componentes de ECM. [5]
Referencias
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enlaces externos
Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P00747 (Plasminógeno) en el PDBe-KB .
