Porfiria cutánea tarda

Condición médica

Porfiria cutánea tarda
Otros nombres	PCT
Ampolla en la mano de una persona con porfiria cutánea tarda
Especialidad	Endocrinología

La porfiria cutánea tarda es el subtipo más común de porfiria . ^[1] La enfermedad se nombra porque es una porfiria que a menudo se presenta con manifestaciones cutáneas más adelante en la vida. El trastorno es el resultado de niveles bajos de la enzima responsable del quinto paso en la producción de hemo . El hemo es una molécula vital para todos los órganos del cuerpo. Es un componente de la hemoglobina , la molécula que transporta el oxígeno en la sangre.

La porfiria hepatoeritropoyética se ha descrito como una forma homocigótica de porfiria cutánea tardía, ^[2] aunque también puede ser causada si dos mutaciones diferentes ocurren en el mismo locus.

Signos y síntomas

La porfiria cutánea tarda (comúnmente conocida como PCT) se reconoce como el subtipo más prevalente de enfermedades porfiríticas. ^[3]

La enfermedad se caracteriza por onicólisis y formación de ampollas en la piel en áreas que reciben niveles más altos de exposición a la luz solar. La causa principal de este trastorno es una deficiencia de uroporfirinógeno descarboxilasa (UROD), una enzima citosólica que es un paso en la vía enzimática que conduce a la síntesis de hemo. Si bien una deficiencia de esta enzima es la causa directa que conduce a este trastorno, existen varios factores de riesgo genéticos y ambientales que están asociados con la PCT. ^[4]

Por lo general, los pacientes a los que finalmente se les diagnostica PCT primero buscan tratamiento después del desarrollo de fotosensibilidades en forma de ampollas y erosiones en áreas de la piel comúnmente expuestas . Esto generalmente se observa en la cara, las manos, los antebrazos y la parte inferior de las piernas. Cura lentamente y con cicatrices . Aunque las ampollas son las manifestaciones cutáneas más comunes de la PCT, otras manifestaciones cutáneas como la hiperpigmentación (como si se broncearan) y la hipertricosis.(principalmente en la parte superior de las mejillas) también ocurren. La PCT es una enfermedad crónica, con síntomas externos que a menudo remiten y se repiten como resultado de una serie de factores. Además de la manifestación sintomática de la enfermedad en la piel, los problemas hepáticos crónicos son extremadamente comunes en pacientes con la forma esporádica de PCT. Estos incluyen fibrosis hepática (cicatrización del hígado), cirrosis e inflamación . Sin embargo, los problemas hepáticos son menos comunes en pacientes con la forma hereditaria de la enfermedad . ^[5] Además, los pacientes a menudo orinarán una orina de color rojo vino con una mayor concentración de uroporfirina I debido a su deficiencia enzimática. ^[6]

Deficiencias de vitaminas, minerales y enzimas

Ciertas deficiencias de vitaminas y minerales se encuentran comúnmente en personas con porfiria cutánea tarda. Las deficiencias citadas con mayor frecuencia son las de betacaroteno , ^[7] retinol, ^[8] vitamina A ^[9] y vitamina C. Se requiere betacaroteno para sintetizar vitamina A y vitamina A para sintetizar retinol. La falta de proteína de unión al retinol se debe a la falta de retinol que se requiere para desencadenar su producción. ^[9]

Los efectos dañinos de las porfirinas que interactúan con el hierro, absorbiendo fotones para luego emitir especies reactivas de oxígeno es el mecanismo de acción que da como resultado las ampollas dolorosas y con picazón que son comunes con la PCT. ^[7] Las especies reactivas de oxígeno que se forman interactúan y agotan los antioxidantes en la piel, principalmente los de betacaroteno, vitamina E y vitamina C. Se ha demostrado que la suplementación de estas tres vitaminas disminuye estos efectos oxidativos y potencialmente disminuye la gravedad de la formación de ampollas. ^[10] Ninguna vitamina individual de estas tres inhibirá los efectos dañinos de las porfirinas oxidadas, específicamente las uroporfirinas y las coproporfirinas, pero las tres trabajando juntas sinérgicamente son capaces de neutralizar sus efectos dañinos.

Genética

La reacción catalizada por UroD

El 20% de los casos de porfiria cutánea tarda se hereda con un patrón autosómico dominante .

Las mutaciones hereditarias en el gen UROD causan aproximadamente el 20% de los casos (el otro 80% de los casos no tienen mutaciones en UROD y se clasifican como esporádicas). UROD produce una enzima llamada descarboxilasa uroporfirinógeno III , que es fundamental para el proceso químico que conduce a la producción de hemo. La actividad de esta enzima generalmente se reduce en un 50% en todos los tejidos en personas con la forma hereditaria de la afección.

Los factores no genéticos, como el exceso de hierro o factores parcialmente genéticos, como el trastorno por consumo de alcohol y otros enumerados anteriormente, pueden aumentar la demanda de hemo y las enzimas necesarias para producir hemo. La combinación de este aumento de la demanda y la reducción de la actividad de la uroporfirinógeno descarboxilasa interrumpe la producción de hemo y permite que los subproductos del proceso se acumulen en el cuerpo, desencadenando los signos y síntomas de la porfiria cutánea tarda.

El gen HFE produce una proteína que ayuda a las células a regular la absorción de hierro desde el tracto digestivo hacia las células del cuerpo. Ciertas mutaciones en el gen HFE causan hemocromatosis (un trastorno por sobrecarga de hierro ). Las personas que tienen estas mutaciones también tienen un mayor riesgo de desarrollar porfiria cutánea tarda.

En el 20% de los casos en los que se hereda la porfiria cutánea tarda, se hereda con un patrón autosómico dominante , lo que significa que una copia del gen alterado es suficiente para disminuir la actividad enzimática y causar los signos y síntomas del trastorno.

Otro

Si bien las deficiencias hereditarias de uroporfirinógeno descarboxilasa a menudo conducen al desarrollo de PCT, existen varios factores de riesgo que pueden causar y exacerbar los síntomas de esta enfermedad. Uno de los factores de riesgo comunes observados es la infección con la hepatitis C virus. ^[11] Una revisión de una colección de estudios de PCT señaló la infección por hepatitis C en el 50% de los casos documentados de PCT. Los factores de riesgo adicionales incluyen el trastorno por consumo de alcohol, el exceso de hierro (de los suplementos de hierro y de cocinar en sartenes de hierro fundido) y la exposición a hidrocarburos cíclicos clorados y al Agente Naranja .

Puede ser un fenómeno paraneoplásico . ^[12]

Factores exacerbantes

• Alcohol ^[13]
• Estrógeno
• Hierro ^[14]
• Virus de la hepatitis C ^[15]

Patogenia

La porfiria cutánea tarda es causada principalmente por la deficiencia de uroporfirinógeno descarboxilasa (UROD). La uroporfirinógeno descarboxilasa se presenta en la naturaleza como un homodímero de dos subunidades. Participa en el quinto paso en la vía de síntesis del hemo y es activo en el citosol. Esta conversión enzimática da como resultado coproporfirinógeno III como producto primario. Esto se logra mediante la eliminación en el sentido de las agujas del reloj de los cuatro grupos carboxilo presentes en la molécula de uroporfirinógeno III cíclico. Por tanto, una deficiencia de esta enzima provoca la acumulación antes mencionada de uroporfirinógeno y porfirinógeno heptacarboxílico y , en menor grado, porfirinógeno hexacarboxílico y porfirinógeno pentacarboxílico en la orina, lo que puede ser útil en el diagnóstico de este trastorno. ^{[16] [17]}

Los síntomas dermatológicos de la PCT que incluyen ampollas y lesiones en las áreas de la piel expuestas al sol son causados ​​por una acumulación de compuestos de porfirina (específicamente uroporfirinógeno) cerca de la superficie de la piel que ha sido oxidada por los radicales libres o la luz solar. ^[18] Las porfirinas oxidadas inician la desgranulación de los mastocitos dérmicos , ^[19] que liberan proteasas que catabolizan las proteínas circundantes. ^[20] Esto comienza un ciclo de retroalimentación positiva mediada por células que coincide con la descripción de una reacción de hipersensibilidad retardada de tipo 4 . ^{[ cita requerida ]} Las ampollas resultantes, por lo tanto, no aparecen inmediatamente, sino que comienzan a aparecer 2-3 días después de la exposición al sol. Debido a la estructura altamente conjugada de las porfirinas que involucran enlaces de carbono simples y dobles alternos, estos compuestos exhiben un color púrpura intenso, lo que resulta en la decoloración observada en la piel. La ingesta excesiva de alcohol disminuye la producción de hepcidina , lo que conduce a una mayor absorción de hierro en el intestino y un aumento del estrés oxidativo. Este estrés oxidativo conduce luego a la inhibición de la uroporfirinógeno descarboxilasa, creando un exceso de uroporfirinógeno III que se oxida de los porfirinógenos relativamente inocuos a su forma de porfirinas oxidadas. ^[21] Los casos concentrados de estrés oxidativo (alcohol, traumatismo físico, estrés psicológico, etc.) hacen que el hígado produzca una hemorragia de estas porfirinas en el torrente sanguíneo, donde luego son susceptibles a la oxidación.

La fuerte asociación de PCT con la infección por el virus de la hepatitis C no se comprende del todo. Los estudios han sugerido que el efecto citopático del virus sobre los hepatocitos puede conducir a la liberación de hierro libre. Este hierro puede interrumpir la actividad del citocromo p450, liberando especies de oxígeno activadas. Estos pueden oxidar el sustrato de UROD uroporfirinógeno, lo que puede resultar en la inhibición de UROD y conducir a una actividad deficiente de esta enzima clave.

El consumo excesivo de alcohol se asocia con frecuencia con la inducción de PCT ^[22]y agravar un diagnóstico preexistente del trastorno. Se cree que lo hace al causar daño oxidativo a las células del hígado, lo que da como resultado especies oxidadas de uroporfirinógeno que inhiben la actividad del UROD hepático. También se cree que aumenta la absorción de hierro en las células hepáticas, lo que conduce a una mayor oxidación del uroporfirinógeno mediante la liberación de especies de oxígeno activadas. Además, la exposición a hidrocarburos cíclicos clorados puede conducir a una deficiencia en la actividad de la uroporfirinógeno descarboxilasa, provocando la acumulación de exceso de uroporfirinógeno. Además, se ha demostrado que el alcohol aumenta la actividad de la sintetasa del ácido delta-aminolevulínico (ALA sintetasa), el paso enzimático limitante de la velocidad en la síntesis de hemo en las mitocondrias, en ratas. ^[23]Por tanto, el consumo de alcohol puede aumentar la producción de uroporfirinógeno, agravando los síntomas en personas con porfiria cutánea tarda. ^{[ cita requerida ]}

Diagnóstico

Si bien el síntoma más común de la PCT es la aparición de lesiones cutáneas y ampollas, su aparición no conduce por sí sola a un diagnóstico concluyente. Las pruebas de laboratorio comúnmente revelarán niveles altos de uroporfirinógeno en la orina, lo que clínicamente se conoce como uroporfirinogenuria. Además, se recomienda encarecidamente realizar pruebas de factores de riesgo comunes como la hepatitis C y la hemocromatosis, ya que su alta prevalencia en pacientes con PCT puede requerir un tratamiento adicional. Si la apariencia clínica de la PCT está presente, pero los laboratorios son negativos, es necesario considerar seriamente el diagnóstico de pseudoporfiria .

Clasificación

Algunas fuentes dividen la PCT en dos tipos: esporádica y familiar. ^[2] Otras fuentes incluyen un tercer tipo, ^[24] pero esto es menos común.

Tipo	OMIM	Descripción
Tipo I ("esporádico")	176090	La porfiria cutánea tarda tipo I, la forma esporádica, está indicada por una deficiencia de UROD que se observa solo en las células hepáticas y en ninguna otra parte del cuerpo. Genéticamente, estos individuos no exhibirán deficiencia en el gen UROD, aunque se cree que otros factores genéticos como la deficiencia de HFE (que resulta en hemocromatosis y la acumulación de hierro en el hígado) juegan un papel clave. Por lo general, en estos individuos, una variedad de factores de riesgo, como el trastorno por consumo de alcohol y la infección por el virus de la hepatitis C, ocurren simultáneamente para dar como resultado la manifestación clínica de la PCT.
Tipo II ("familiar")	176100	Los pacientes que presentan PCT de tipo II tienen una deficiencia específica en el gen UROD, transmitido en un patrón autosómico dominante. Los que poseen esta deficiencia son heterocigotos para el gen UROD. No muestran una falta completa de descarboxilasa de uroporfirinógeno funcional, solo una forma deficiente de la enzima que se caracteriza por una conversión reducida de uroporfirinógeno en coproporfirinógeno. Por lo tanto, la expresión de uroporfirinógeno descarboxilasa se reducirá en todo el cuerpo de estos individuos, mientras que se aísla en el hígado en los pacientes de tipo I. Si bien esta deficiencia genética es la principal distinción entre la PCT de tipo I y la de tipo II, los factores de riesgo mencionados anteriormente se observan a menudo en pacientes que presentan una PCT de tipo II. De echo,muchas personas que poseen el gen UROD deficiente a menudo pasan toda su vida sin tener una manifestación clínica de los síntomas de la PCT.
Tipo III	-	El menos común es el tipo III, que no es diferente del tipo I en la medida en que los pacientes poseen genes UROD normales. A pesar de esto, se observa PCT de tipo III en más de un miembro de la familia, lo que indica un componente genético no relacionado con la expresión de la uroporfirinógeno descarboxilasa.

Un estudio utilizó el 74% como punto de corte para la actividad de UROD, y los pacientes por debajo de ese número se clasificaron como tipo II y los anteriores se clasificaron como tipo III si había antecedentes familiares y tipo I si no los había. ^[25]

Se han observado variantes genéticas asociadas con la hemocromatosis en pacientes con PCT, ^[13] que pueden ayudar a explicar la PCT heredada no asociada con UROD.

Tratamiento

Dado que la PCT es una enfermedad crónica, un tratamiento integral de la enfermedad es el medio de tratamiento más eficaz. Principalmente, es clave que los pacientes diagnosticados con PCT eviten el consumo de alcohol, los suplementos de hierro, la exposición excesiva a la luz solar (especialmente en verano), así como los estrógenos y los hidrocarburos cíclicos clorados, todos los cuales pueden exacerbar potencialmente el trastorno. Además, el manejo del exceso de hierro (debido a la similitud de la hemocromatosis en pacientes con PCT) se puede lograr mediante flebotomía., mediante el cual la sangre se drena sistemáticamente del paciente. Se ha descubierto que una deficiencia de hierro límite tiene un efecto protector al limitar la síntesis de hemo. En ausencia de hierro, que se incorporará a la porfirina formada en el último paso de la síntesis, el ARNm de la 5-aminolevulinato sintasa eritroide (ALAS-2) se bloquea mediante la unión de un elemento que responde al hierro (IRE). proteína citosólica y se inhibe la transcripción de esta enzima clave. ^[26]

Se pueden utilizar dosis bajas de antipalúdicos . ^[27] La cloroquina ingerida por vía oral se absorbe completamente en el intestino y se concentra preferentemente en el hígado, el bazo y los riñones. ^[28] Funcionan eliminando el exceso de porfirinas del hígado mediante el aumento de la tasa de excreción al formar un complejo de coordinación con el centro de hierro de la porfirina, así como un enlace de hidrógeno intramolecular entre una cadena lateral de propionato de la porfirina y el átomo de nitrógeno de quinuclidina protonado. de cualquiera de los alcaloides. ^[29] Debido a la presencia del átomo de cloro, todo el complejo es más soluble en agua, lo que permite que los riñones lo eliminen preferentemente del torrente sanguíneo y lo expulsen a través de la micción. ^{[28] [30] [31]}El tratamiento con cloroquina puede inducir ataques de porfiria dentro de los primeros meses de tratamiento debido a la movilización masiva de porfirinas del hígado al torrente sanguíneo. ^[28] Se puede observar una remisión completa en un plazo de 6 a 12 meses, ya que cada dosis de antipalúdico solo puede eliminar una cantidad finita de porfirinas y, por lo general, hay décadas de acumulación que deben eliminarse. Originalmente, se usaban dosis más altas para tratar la afección, pero ya no se recomiendan debido a la toxicidad hepática. ^{[32] [33]} Finalmente, debido a la fuerte asociación entre la PCT y la hepatitis C, el tratamiento de la hepatitis C (si está presente) es vital para el tratamiento eficaz de la PCT. Cloroquina , hidroxicloroquina y venesecciónse emplean normalmente en la estrategia de gestión. ^[34]

Epidemiología

La porfiria cutánea tarda tiene una prevalencia estimada en aproximadamente 1 de cada 10.000. ^[35] Se estima que 80% de los casos de porfiria cutánea tarda son esporádicos. La frecuencia exacta no está clara porque muchas personas con la afección nunca experimentan síntomas y las que lo hacen a menudo son diagnosticadas erróneamente con cualquier cosa, desde fotodermatitis idiopática y alergias estacionales hasta urticaria.

Sociedad y cultura

La porfiria cutánea tarda está implicada en el origen de los mitos vampíricos. Esto se debe a que las personas con la enfermedad tienden a evitar el sol debido a la fotosensibilidad y pueden desarrollar una desfiguración que les carcome la nariz, los párpados, los labios y las encías, lo que les da a los dientes una apariencia de colmillo. También se ha sugerido que pueden haber desarrollado un deseo de sangre sana para reemplazar la suya en un tratamiento de automedicación en siglos anteriores.

Algunos eruditos del folclore afirman que esto es un error, sugerido por primera vez en la década de 1990, ^{[ cita requerida ]} ya que los vampiros del mito no tenían fotosensibilidad, ni se los describió como parecidos a la encarnación moderna de los vampiros. Fueron descritos como seres errantes poco inteligentes que se alimentaban de sus víctimas hasta el punto de que se enrojecían y se hinchaban mucho, engordaban con sangre. Los colmillos rara vez se mencionaban. La fotosensibilidad no se agregó a la mitología de los vampiros hasta la película Nosferatu de 1922. El propio Conde Drácula, de la novela de Bram Stroker, podía caminar libremente a la luz del día ileso, pero no tan poderoso en el libro.

Porphyria cutanea tarda es el nombre de una canción de la banda de rock AFI en su cuarto álbum Black Sails in the Sunset , lanzado el 18 de mayo de 1999.

Porfiria cutánea tarda es la enfermedad que tanto Dabney Pratt y el hermano de Rush sufren en Virginia Hamilton 's de los niños novela Dulce susurros, el hermano de Rush .

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Enlaces externos

• Porfiria cutánea tarda en la Oficina de Enfermedades Raras de los NIH

Clasificación	D CIE - 10 : E80.1 ICD - 9-CM : 277,1 OMIM : 176100 DeCS : D017119 Enfermedades DB : 10376
Recursos externos	eMedicine : derm / 344 Orphanet : 101330