El ligando de muerte programada 1 (PD-L1), también conocido como clúster de diferenciación 274 (CD274) u homólogo B7 1 (B7-H1), es una proteína que en humanos está codificada por el gen CD274 . [5]
El ligando de muerte programada 1 (PD-L1) es una proteína transmembrana tipo 1 de 40 kDa que se ha especulado que juega un papel importante en la supresión del brazo adaptativo de los sistemas inmunitarios durante eventos particulares como el embarazo , los aloinjertos de tejido , las enfermedades autoinmunes y otros estados patológicos. como la hepatitis . Normalmente, el sistema inmunitario adaptativo reacciona a los antígenos que están asociados con la activación del sistema inmunitario por señales de peligro exógenas o endógenas . A su vez, la expansión clonal de células T CD8+ específicas de antígeno y/o células auxiliares CD4+se propaga. La unión de PD-L1 a la molécula del punto de control inhibidor PD-1 transmite una señal inhibidora basada en la interacción con las fosfatasas ( SHP-1 o SHP-2 ) a través del motivo de cambio basado en inmunorreceptores de tirosina (ITSM). [6] Esto reduce la proliferación de células T específicas de antígeno en los ganglios linfáticos, al mismo tiempo que reduce la apoptosis en las células T reguladoras (células T antiinflamatorias, supresoras), mediada además por una regulación más baja del gen Bcl-2 . [ cita requerida ]
PD-L1 se caracterizó en la Clínica Mayo como una molécula inmunorreguladora, B7-H1 [ ¿cuándo? ] . Más tarde [ ¿cuándo? ] esta molécula se renombró como PD-L1 porque se identificó como un ligando de PD-1 [7] Varias células cancerosas humanas expresaron altos niveles de B7-H1, y el bloqueo de B7-H1 redujo el crecimiento de tumores en presencia de células inmunes. En ese momento se concluyó que B7-H1 ayuda a las células tumorales a evadir la inmunidad antitumoral. [8] En 2003, se demostró que B7-H1 se expresaba en células mieloides como proteína de punto de control y se propuso como objetivo potencial en la inmunoterapia contra el cáncer en la clínica humana. [9]
PD-L1 se une a su receptor, PD-1 , que se encuentra en las células T activadas, las células B y las células mieloides, para modular la activación o la inhibición. La afinidad entre PD-L1 y PD-1, definida por la constante de disociación Kd , es de 770 nM. PD-L1 también tiene una afinidad apreciable por la molécula coestimuladora CD80 (B7-1), pero no por CD86 (B7-2). [10] La afinidad de CD80 por PD-L1, 1,4 µM, es intermedia entre sus afinidades por CD28 y CTLA-4 (4,0 µM y 400 nM, respectivamente). La molécula relacionada PD-L2 no tiene tal afinidad por CD80 o CD86, pero comparte PD-1 como receptor (con una K d más fuertede 140nM). Dijo et al. mostró que PD-1, regulado al alza en células T CD4 activadas, puede unirse a PD-L1 expresado en monocitos e induce la producción de IL-10 por parte de este último. [11]
La interacción de PD-L1 con su receptor PD-1 en las células T genera una señal que inhibe la activación mediada por TCR de la producción de IL-2 y la proliferación de células T. El mecanismo implica la inhibición de la fosforilación de ZAP70 y su asociación con CD3ζ . [12] La señalización de PD-1 atenúa la fosforilación del bucle de activación de PKC-θ (resultante de la señalización de TCR), necesaria para la activación de los factores de transcripción NF-κB y AP-1, y para la producción de IL-2. La unión de PD-L1 a PD-1 también contribuye a la modulación negativa de TCR inducida por ligando durante la presentación del antígeno a las células T vírgenes, al inducir la regulación positiva de la ubiquitina ligasa E3 CBL-b. [13]
Tras la estimulación con IFN-γ , PD-L1 se expresa en células T, células NK, macrófagos, DC mieloides, células B, células epiteliales y células endoteliales vasculares. [14] La región promotora del gen PD-L1 tiene un elemento de respuesta al IRF-1 , el factor regulador del interferón. [15] Los interferones de tipo I también pueden aumentar la regulación de PD-L1 en hepatocitos, monocitos, CD y células tumorales murinos. [dieciséis]