La propionil-CoA es una coenzima A derivada del ácido propiónico . Está compuesto por una cadena de 24 carbonos totales (sin la coenzima, es una estructura de 3 carbonos) y su producción y destino metabólico dependen del organismo en el que esté presente. [1] Varias vías diferentes pueden conducir a su producción, como mediante el catabolismo de aminoácidos específicos o la oxidación de ácidos grasos de cadena impar . [2] Posteriormente se puede descomponer mediante propionil-CoA carboxilasa o mediante el ciclo de metilcitrato. [3]En diferentes organismos, sin embargo, la propionil-CoA puede secuestrarse en regiones controladas, para aliviar su potencial toxicidad a través de la acumulación. [4] Las deficiencias genéticas con respecto a la producción y descomposición de propionil-CoA también tienen una gran importancia clínica y humana. [5]
Nombres | |
---|---|
Nombre IUPAC S - [2- [3 - [[4 - [[[(2 R , 3 S , 4 R , 5 R ) -5- (6-aminopurin-9-il) -4-hidroxi-3-fosfonooxioxolan-2 -il] metoxi-hidroxifosforil] oxi-hidroxifosforil] oxi-2-hidroxi-3,3-dimetilbutanoil] amino] propanoilamino] etil] propanotioato | |
Otros nombres Propionil coenzima A; Propanoil coenzima A | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
ChemSpider | |
Tarjeta de información ECHA | 100.005.698 |
Malla | propionil-coenzima + A |
PubChem CID | |
UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
| |
| |
Propiedades | |
C 24 H 40 N 7 O 17 P 3 S | |
Masa molar | 823,60 g / mol |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
Producción
Hay varias vías diferentes a través de las cuales se puede producir propionil-CoA:
- La propionil-CoA, una estructura de tres carbonos, se considera una especie menor de ácido propiónico. Por lo tanto, las cadenas de ácidos grasos de número impar se oxidan para producir tanto propionil-CoA como acetil-CoA . La propionil-CoA se convierte posteriormente en succinil-CoA mediante propionil-CoA carboxilasa (PCC) dependiente de biotina y metilmalonil-CoA mutasa (MCM) dependiente de b12 , secuencialmente. [2]
- La propionil-CoA no solo se produce a partir de la oxidación de ácidos grasos de cadena impar, sino también mediante la oxidación de aminoácidos como metionina , valina , isoleucina y treonina . Además, el catabolismo de los aminoácidos también puede ser el resultado de la conversión de propionil-CoA en metilmalonil-CoA por la propionil-CoA carboxilasa . [1]
- La oxidación del colesterol , que forma ácidos biliares , también forma propionil-CoA como subproducto. En un experimento realizado por Suld et al., Al combinar mitocondrias hepáticas y ácido propiónico con la adición de coenzima A, se degradaron los isótopos marcados de ácido psiónico. Sin embargo, después de la incubación con 5β-colestano-3α, 7α, 12α, 26-tetrol-26,27-C14, se pudo rescatar propionil CoA junto con la formación de bilis . [6]
Destino metabólico
El destino metabólico (destino catabólico) de la propionil-CoA depende del entorno en el que se sintetiza. Por lo tanto, la propionil-CoA en un entorno anaeróbico podría tener un destino diferente al de un organismo aeróbico . Las múltiples vías, ya sea catabolismo por propionil-CoA carboxilasa o metilcitrato sintasa, también dependen de la presencia de varios genes. [7]
Reacción con propionil-CoA carboxilasa
Dentro del ciclo del ácido cítrico en humanos, la propionil-CoA, que interactúa con el oxaloacetato para formar metilcitrato, también puede catalizarse en metilmalonil-CoA a través de la carboxilación por propionil-CoA carboxilasa (PCC). La metilmalonil-CoA se transforma posteriormente en succinil-CoA para ser utilizada adicionalmente en el ciclo del ácido tricarboxílico . El PCC no solo cataliza la carboxilación de propionil-CoA a metilmalonil-CoA, sino que también actúa sobre varios acil- CoA diferentes . Sin embargo, su mayor afinidad de unión es la propionil-CoA. Además, se demostró que la transformación de propionil-CoA se inhibe por la ausencia de varios marcadores de TCA , como el glutamato . El mecanismo se muestra en la figura de la izquierda. [2]
Mecanismo
En los mamíferos, la propionil-CoA se convierte en ( S ) - metilmalonil-CoA por la propionil-CoA carboxilasa , una enzima dependiente de biotina que también requiere bicarbonato y ATP .
Este producto se convierte en ( R ) -metilmalonil-CoA por la metilmalonil-CoA racemasa .
( R ) -metilmalonil-CoA se convierte en succinil-CoA , un intermedio en el ciclo del ácido tricarboxílico , por metilmalonil-CoA mutasa , una enzima que requiere
cobalamina para catalizar la migración del enlace carbono-carbono.
El mecanismo de metilmalonil-CoA mutasa comienza con la ruptura del enlace entre el 5 ' CH
2- de 5'-desoxiadenosilo y el cobalto, que se encuentra en su estado de oxidación 3+ (III), que produce un radical 5'- desoxiadenosilo y cobalamina en el estado de oxidación de Co (II) reducido.
A continuación, este radical extrae un átomo de hidrógeno del grupo metilo de metilmalonil-CoA, lo que genera un radical metilmalonil-CoA. Se cree que este radical forma un enlace carbono-cobalto con la coenzima, que luego es seguido por la transposición de la estructura carbonada del sustrato, produciendo así un radical succinil-CoA. Este radical luego pasa a extraer un hidrógeno de la 5'-desoxiadenosina previamente producida, creando nuevamente un radical desoxiadenosilo, que ataca la coenzima para reformar el complejo inicial.
Un defecto en la enzima metilmalonil-CoA mutasa produce aciduria metilmalónica , un trastorno peligroso que provoca una disminución del pH sanguíneo. [8]
Ciclo de metilcitrato
La acumulación de propionil-CoA puede resultar tóxica para diferentes organismos. Dado que se han propuesto diferentes ciclos sobre cómo la propionil-CoA se transforma en piruvato, un mecanismo estudiado es el ciclo de metilcitrato . La reacción inicial es la beta-oxidación para formar la propionil-CoA que se descompone aún más por el ciclo. Esta vía involucra las enzimas relacionadas tanto con el ciclo de metilcitrato como con el ciclo del ácido cítrico . Todos estos contribuyen a la reacción general para desintoxicar las bacterias del propionil-CoA dañino. También se le atribuye como una vía resultante debido al catabolismo de los ácidos grasos en las micobacterias. [3] Para continuar, el gen prpC codifica la metilcitrato sintasa y, si no está presente, no se producirá el ciclo de metilcitrato. En cambio, el catabolismo procede a través de la propionil-CoA carboxilasa. [7] Este mecanismo se muestra a continuación a la izquierda junto con los reactivos, productos, intermedios y enzimas participantes.
Metabolismo bacteriano
Metabolismo de Mycobacterium tuberculosis
La oxidación de propionil-CoA para formar piruvato está influenciada por su necesidad en Mycobacterium tuberculosis . La acumulación de propionil-CoA puede provocar efectos tóxicos. En Mycobacterium tuberculosis , se ha sugerido que el metabolismo de la propionil-CoA está involucrado en la biogénesis de la pared celular . Por lo tanto, la falta de tal catabolismo aumentaría la susceptibilidad de la célula a diversas toxinas, en particular a los mecanismos antimicrobianos de los macrófagos . Otra hipótesis sobre el destino de la propionil-CoA en M. tuberculosis es que, dado que la propionil-CoA es producida por el catabolismo de los ácidos grasos de cadena impar beta, el ciclo de metilcitrato se activa posteriormente para anular cualquier toxicidad potencial, actuando como un mecanismo amortiguador. [11]
Posible secuestro en R. sphaeroides
La propionil-CoA puede tener muchos efectos adversos y tóxicos en diferentes especies, incluida la bacteria . Por ejemplo, la inhibición de la piruvato deshidrogenasa por acumulación de propionil-CoA en Rhodobacter sphaeroides puede resultar mortal. Además, al igual que con E. coli , un influjo de propionil-CoA en especies de miobacterias puede resultar en toxicidad si no se trata de inmediato. Esta toxicidad es causada por una vía que involucra a los lípidos que forman la pared celular bacteriana . Mediante la esterificación de ácidos grasos de cadena larga, el exceso de propionil-CoA puede secuestrarse y almacenarse en el lípido triacilglicerol (TAG), lo que conduce a la regulación de los niveles elevados de propionil-CoA. Tal proceso de ramificación de metilo de los ácidos grasos hace que actúen como sumideros para acumular propión [4].
Metabolismo de Escherichia coli
En una investigación realizada por Luo et al., Se utilizaron cepas de Escherichia coli para examinar cómo el metabolismo de propionil-CoA podría conducir potencialmente a la producción de ácido 3-hidroxipropiónico (3-HP). Se demostró que una mutación en un gen clave involucrado en la vía, la succinato CoA-transferasa , condujo a un aumento significativo de 3-HP. [7] Sin embargo, este es todavía un campo en desarrollo y la información sobre este tema es limitada. [12]
Metabolismo vegetal
El metabolismo de los aminoácidos en las plantas se ha considerado un tema controvertido, debido a la falta de evidencia concreta de alguna vía en particular. Sin embargo, se ha sugerido que están implicadas enzimas relacionadas con la producción y el uso de propionil-CoA. Asociado con esto está el metabolismo de isobutiril-CoA . Estas dos moléculas se consideran intermediarias en el metabolismo de la valina . Como el propionato consiste en la forma de propionil-CoA, se descubrió que la propionil-CoA se convierte en β-hidroxipropionato a través de una ruta de β-oxidación enzimática peroxisomal . Sin embargo, en la planta Arabidopsis , no se observaron enzimas clave en la conversión de valina en propionil-CoA. A través de diferentes experimentos realizados por Lucas et al., Se ha sugerido que en las plantas, a través de enzimas peroxisomales , la propionil-CoA (e isobutiril-CoA ) están involucradas en el metabolismo de muchos sustratos diferentes (actualmente en evaluación de identidad), y no solo valina . [13]
Metabolismo de los hongos
La producción de propionil-CoA a través del catabolismo de ácidos grasos también está asociada con la tioesterificación . En un estudio sobre Aspergillus nidulans , se encontró que con la inhibición de un gen de metilcitrato sintasa , mcsA , de la vía descrita anteriormente, también se inhibía la producción de distintos policétidos . Por lo tanto, la utilización de propionil-CoA a través del ciclo de metilcitrato disminuye su concentración, mientras que posteriormente aumenta la concentración de policétidos. Un policétido es una estructura que se encuentra comúnmente en los hongos y que está hecha de acetil - y malonil - CoAs, proporcionando un producto con grupos carbonilo y grupos metileno alternados . Los policétidos y los derivados de policétidos son a menudo muy complejos desde el punto de vista estructural y varios son muy tóxicos. Esto ha llevado a la investigación sobre la limitación de la toxicidad de los policétidos a los cultivos en la agricultura a través de hongos fitopatógenos . [14]
Propionilación de proteínas
La propionil-CoA también es un sustrato para la modificación postraduccional de proteínas al reaccionar con residuos de lisina en proteínas, una reacción llamada propionilación de proteínas . [15] [16] Debido a las similitudes estructurales de Acetil-CoA y Propionil-CoA, se cree que la reacción de propionilación utiliza muchas de las mismas enzimas utilizadas para la acetilación de proteínas. [16] Aunque las consecuencias funcionales de la propionilación de proteínas y actualmente no se comprenden completamente, la propionilación in vitro de la enzima propionil-CoA sintetasa controla su actividad. [17]
Importancia clínica y humana
Gen5
De manera similar a cómo las enzimas peroxisomales de las plantas se unen a propionil-CoA e isobutiril-CoA, Gen5, una acetiltransferasa en humanos, se une a propionil-CoA y butiril-CoA . Estos se unen específicamente al dominio catalítico de Gen5L2 . Esta acetiltransferasa conservada es responsable de la regulación de la transcripción por acetilación de lisina de las colas N-terminales de las histonas . Esta función de acetilación tiene una velocidad de reacción mucho más alta que la propionilación o butirilación . Debido a la estructura de propionil-CoA, Gen5 distingue entre diferentes moléculas de acil-CoA . De hecho, se encontró que el grupo propilo de butiril-CoA no puede unirse debido a la falta de estereoespecificidad al sitio de unión activo de Gen5 debido a las cadenas de acilo insaturadas . Por otro lado, el tercer carbono de propionil-CoA puede encajar en el sitio activo de Gen5 con la orientación correcta. [18]
Acidemia propiónica
En las etapas del desarrollo neonatal , la acidemia propiónica , que es un problema médico definido como la falta de propionil-CoA carboxilasa, puede causar deterioro, discapacidad mental y muchos otros problemas. Esto es causado por una acumulación de propionil-CoA porque no se puede convertir en metilmalonil-CoA . Los recién nacidos se examinan para detectar niveles elevados de propionilcarnitina . Otras formas de diagnosticar esta enfermedad incluyen muestras de orina. Los medicamentos utilizados ayudan a revertir y prevenir los síntomas recurrentes, incluido el uso de suplementos para disminuir la producción de propionato . [5]
Referencias
- ↑ a b Dasgupta A (1 de enero de 2019). "Capítulo 2 - Biotina: farmacología, fisiopatología y evaluación del estado de la biotina". En Dasgupta A (ed.). Biotina y otras interferencias en inmunoensayos . Elsevier. págs. 17–35. doi : 10.1016 / B978-0-12-816429-7.00002-2 . ISBN 9780128164297.
- ^ a b c Wongkittichote P, Ah Mew N, Chapman KA (diciembre de 2017). "Propionil-CoA carboxilasa - una revisión" . Genética molecular y metabolismo . 122 (4): 145-152. doi : 10.1016 / j.ymgme.2017.10.002 . PMC 5725275 . PMID 29033250 .
- ^ a b Upton AM, McKinney JD (diciembre de 2007). "Papel del ciclo de metilcitrato en el metabolismo del propionato y la desintoxicación en Mycobacterium smegmatis" . Microbiología . 153 (Pt 12): 3973–82. doi : 10.1099 / mic.0.2007 / 011726-0 . PMID 18048912 .
- ^ a b Dolan SK, Wijaya A, Geddis SM, Spring DR, Silva-Rocha R, Welch M (marzo de 2018). "Amar el veneno: el ciclo de metilcitrato y patogénesis bacteriana" . Microbiología . 164 (3): 251-259. doi : 10.1099 / mic.0.000604 . PMID 29458664 .
- ^ a b Shchelochkov OA, Carrillo N, Venditti C (1993). "Acidemia propiónica" . En Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K, Amemiya A (eds.). GeneReviews® . Universidad de Washington, Seattle. PMID 22593918 . Consultado el 13 de junio de 2019 .
- ^ Suld HM, Staple E, Gurin S (febrero de 1962). "Mecanismo de formación de ácidos biliares a partir del colesterol: oxidación de 5bita-choles-tane-3alpha, 7alpha, 12alpha-triol y formación de ácido propiónico de la cadena lateral por mitocondrias de hígado de rata" (PDF) . La revista de química biológica . 237 : 338–44. PMID 13918291 .
- ^ a b c Luo H, Zhou D, Liu X, Nie Z, Quiroga-Sánchez DL, Chang Y (26 de mayo de 2016). "Producción de ácido 3-hidroxipropiónico a través de la vía propionil-CoA usando cepas recombinantes de Escherichia coli" . PLOS ONE . 11 (5): e0156286. Código bibliográfico : 2016PLoSO..1156286L . doi : 10.1371 / journal.pone.0156286 . PMC 4882031 . PMID 27227837 .
- ^ Halarnkar PP, Blomquist GJ (1 de enero de 1989). "Aspectos comparativos del metabolismo del propionato". Bioquímica y fisiología comparada. B, bioquímica comparativa . 92 (2): 227–31. doi : 10.1016 / 0305-0491 (89) 90270-8 . PMID 2647392 .
- ^ Liu WB, Liu XX, Shen MJ, She GL, Ye BC (abril de 2019). "El regulador de nitrógeno GlnR controla directamente la transcripción del operón prpDBC implicado en el ciclo de metilcitrato en Mycobacterium smegmatis" . Revista de bacteriología . 201 (8). doi : 10.1128 / JB.00099-19 . PMC 6436344 . PMID 30745367 .
- ^ Ryan DG, Murphy MP, Frezza C, Prag HA, Chouchani ET, O'Neill LA, Mills EL (enero de 2019). "Acoplamiento de metabolitos del ciclo de Krebs a la señalización en inmunidad y cáncer" . Metabolismo de la naturaleza . 1 (1): 16–33. doi : 10.1038 / s42255-018-0014-7 . PMC 6485344 . PMID 31032474 .
- ^ Muñoz-Elías EJ, Upton AM, Cherian J, McKinney JD (junio de 2006). "Papel del ciclo de metilcitrato en el metabolismo de Mycobacterium tuberculosis, el crecimiento intracelular y la virulencia" . Microbiología molecular . 60 (5): 1109–22. doi : 10.1111 / j.1365-2958.2006.05155.x . PMID 16689789 .
- ^ Han J, Hou J, Zhang F, Ai G, Li M, Cai S, et al. (Mayo 2013). "Múltiples vías de suministro de propionil coenzima A para la producción del poli (3-hidroxibutirato-co-3-hidroxivalerato) bioplástico en Haloferax mediterranei" . Microbiología aplicada y ambiental . 79 (9): 2922–31. doi : 10.1128 / AEM.03915-12 . PMC 3623125 . PMID 23435886 .
- ^ Lucas KA, Filley JR, Erb JM, Graybill ER, Hawes JW (agosto de 2007). "Metabolismo peroxisomal del ácido propiónico y ácido isobutírico en plantas" . La revista de química biológica . 282 (34): 24980–9. doi : 10.1074 / jbc.M701028200 . PMID 17580301 .
- ^ Zhang YQ, Brock M, Keller NP (octubre de 2004). "Conexión del metabolismo de propionil-CoA a la biosíntesis de policétidos en Aspergillus nidulans" . Genética . 168 (2): 785–94. doi : 10.1534 / genetics.104.027540 . PMC 1448837 . PMID 15514053 .
- ^ Chen Y, Sprung R, Tang Y, Ball H, Sangras B, Kim SC, et al. (Mayo de 2007). "La propionilación y butirilación de lisina son nuevas modificaciones postraduccionales en histonas" . Proteómica molecular y celular . 6 (5): 812–9. doi : 10.1074 / mcp.M700021-MCP200 . PMC 2911958 . PMID 17267393 .
- ^ a b Cheng Z, Tang Y, Chen Y, Kim S, Liu H, Li SS, et al. (Enero de 2009). "Caracterización molecular de propionilisinas en proteínas no histonas" . Proteómica molecular y celular . 8 (1): 45–52. doi : 10.1074 / mcp.M800224-MCP200 . PMC 2621001 . PMID 18753126 .
- ^ Garrity J, Gardner JG, Hawse W, Wolberger C, Escalante-Semerena JC (octubre de 2007). "La propionilación de N-lisina controla la actividad de la propionil-CoA sintetasa" . La revista de química biológica . 282 (41): 30239–45. doi : 10.1074 / jbc.m704409200 . PMID 17684016 .
- ^ Ringel AE, Wolberger C (julio de 2016). "Base estructural para la discriminación de grupos acilo por humanos Gcn5L2" . Acta Crystallographica Sección D . 72 (Pt 7): 841–8. doi : 10.1107 / S2059798316007907 . PMC 4932917 . PMID 27377381 .