El factor de transcripción 2 relacionado con el enrojecimiento (RUNX2), también conocido como subunidad alfa-1 del factor de unión al núcleo (CBF-alfa-1), es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen RUNX2 . RUNX2 es un factor de transcripción clave asociado con la diferenciación de osteoblastos .
RUNX2 |
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Identificadores |
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Alias | RUNX2 , AML3, CBF-alpha-1, CBFA1, CCD, CCD1, CLCD, OSF-2, OSF2, PEA2aA, PEBP2aA, factor de transcripción relacionado con runt 2, ARNm de Runx2, factor de transcripción de la familia RUNX 2 |
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Identificaciones externas | OMIM : 600211 MGI : 99829 HomoloGene : 68389 GeneCards : RUNX2 |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 6 (humano) [1] |
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| Banda | 6p21.1 | Comienzo | 45,328,157 pb [1] |
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Final | 45,664,349 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma 17 (ratón) [2] |
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| Banda | 17 B3 | 17 21,33 cm | Comienzo | 44 495 987 pb [2] |
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Final | 44.814.797 pb [2] |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • la unión al ADN • unión específica de proteínas de dominio • GO: 0001131, GO: 0001151, GO: 0001130, GO: 0001204 DNA-binding factor de transcripción actividad • GO: 0001077, GO: 0001212, GO: 0001213, GO: 0001211, GO: 0001205 DNA-binding actividad del activador de la transcripción, la ARN polimerasa II-específico • cromatina unión • GO: 0000980 ARN polimerasa región de unión a ADN específica de secuencia II cis-regulador • bHLH factor de transcripción de unión • GO: proteína de unión 0001948 • de unión de ATP • GO: 0001200, GO: 0001133, GO: 0001201 Actividad del factor de transcripción de unión al ADN, específico de la ARN polimerasa II
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Componente celular | • citoplasma • complejo regulador de la transcripción • núcleo • nucleoplasma • citosol
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Proceso biológico | • desarrollo del sistema esquelético • regulación de la transcripción, plantilla de ADN • regulación negativa de la vía de señalización suavizada • diferenciación de condrocitos • osificación • regulación de la transcripción por la ARN polimerasa II • regulación de la vía de señalización del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos • morfogénesis del sistema esquelético • desarrollo de condrocitos • celular respuesta al estímulo de BMP • osificación endocondral • regulación de la odontogénesis de dientes que contienen dentina • maduración celular • vía de señalización de BMP • diferenciación de células madre • transcripción, plantilla de ADN • odontogénesis de dientes que contienen dentina • diferenciación de células T • regulación positiva de la expresión génica • regulación de la diferenciación de osteoblastos • regulación positiva de condrocito diferenciación • osteoblastos diferenciación • neurona diferenciación • regulación positiva de la proliferación de la población de células • regulación de la diferenciación de células • desarrollo de osteoblastos • embrionario craneal esqueleto morfogénesis • Regula de osificación • morfogénesis embrionaria de las extremidades anteriores • regulación positiva de la transcripción del promotor de la ARN polimerasa II involucrado en la respuesta celular al estímulo químico • compromiso del destino de los osteoblastos • regulación negativa de la transcripción, plantilla de ADN • regulación positiva de la transcripción, plantilla de ADN • inicio de la transcripción de Promotor de la ARN polimerasa II • regulación positiva de la diferenciación de osteoblastos • regulación positiva de la transcripción por ARN polimerasa II • diferenciación celular • hematopoyesis • regulación de la expresión génica
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | |
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NM_001015051 NM_001024630 NM_001278478 NM_004348 NM_001369405 |
| NM_001145920 NM_001146038 NM_001271627 NM_001271630 NM_001271631
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NM_001271633 NM_009820 |
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RefSeq (proteína) | |
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NP_001015051 NP_001019801 NP_001265407 NP_001356334 |
| NP_001139392 NP_001139510 NP_001258556 NP_001258559 NP_001258560
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NP_033950 |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 6: 45,33 - 45,66 Mb | Crónicas 17: 44,5 - 44,81 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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Oscilaciones de los niveles de ARNm de Runx2.
[5]También se ha sugerido que Runx2 desempeña un papel regulador de la proliferación celular en la entrada y salida del ciclo celular en los osteoblastos, así como en las células endoteliales . Runx2 suprime la proliferación de preosteoblastos al afectar la progresión del ciclo celular en la fase G1. [6] En los osteoblastos, los niveles de Runx2 es más alto en G 1 fase y es más bajo en S , G 2 , y M . [5] Los mecanismos reguladores integrales del ciclo celular que puede jugar Runx2 aún se desconocen, aunque generalmente se acepta que la actividad y los niveles variables de Runx2 a lo largo del ciclo celular contribuyen a la entrada y salida del ciclo celular, así como a la progresión del ciclo celular. Estas funciones son especialmente importantes cuando se habla del cáncer de hueso, en particular el desarrollo de osteosarcoma , que se puede atribuir al control aberrante de la proliferación celular.
Diferenciación de osteoblastos
Esta proteína es miembro de la familia de factores de transcripción RUNX y tiene un dominio de unión al ADN Runt . Es fundamental para la diferenciación osteoblástica y la morfogénesis esquelética . Actúa como un andamio para los ácidos nucleicos y los factores reguladores involucrados en la expresión de genes esqueléticos. La proteína puede unirse al ADN como monómero o, con más afinidad, como subunidad de un complejo heterodimérico . Las variantes de transcripción del gen que codifican diferentes isoformas de proteínas resultan del uso de promotores alternativos, así como del empalme alternativo .
La dinámica celular de la proteína Runx2 también es importante para la diferenciación adecuada de los osteoblastos. La proteína Runx2 se detecta en preosteoblastos y la expresión se regula al alza en los osteoblastos inmaduros y se regula a la baja en los osteoblastos maduros. Es el primer factor de transcripción necesario para la determinación del compromiso de los osteoblastos, seguido de la señalización de Sp7 y Wnt . Runx2 es responsable de inducir la diferenciación de células mesenquimales multipotentes en osteoblastos inmaduros, así como de activar la expresión de varias proteínas clave aguas abajo que mantienen la diferenciación de osteoblastos y los genes de la matriz ósea .
La eliminación de la actividad de unión al ADN da como resultado la inhibición de la diferenciación osteoblástica. Debido a esto, Runx2 a menudo se conoce como el regulador maestro del hueso. [7]
Regulación del ciclo celular
Además de ser el regulador maestro de la diferenciación de los osteoblastos, también se ha demostrado que Runx2 desempeña varias funciones en la regulación del ciclo celular. Esto se debe, en parte, al hecho de que Runx2 interactúa con muchos genes de proliferación celular a nivel de transcripción , como c-Myb y C / EBP , [5] así como p53 / [7]. Estas funciones son críticas para los osteoblastos proliferación y mantenimiento. Esto a menudo se controla a través de niveles oscilantes de Runx2 dentro de todo el ciclo celular debido a la degradación regulada y la actividad transcripcional.
Los niveles oscilantes de Runx2 dentro de la célula contribuyen a la dinámica del ciclo celular. En la línea celular de osteoblastos MC3T3-E1 , los niveles de Runx2 son máximos durante G1 y mínimos durante G2, S y mitosis. [5] Además, las oscilaciones en Runx2 contribuyen a la función antiproliferativa relacionada con G1. [8] También se ha propuesto que la disminución de los niveles de Runx2 conduce a la salida del ciclo celular de los osteoblastos en proliferación y diferenciación, y que Runx2 desempeña un papel en la mediación de las etapas finales de los osteoblastos a través de este mecanismo. [9] La investigación actual postula que los niveles de Runx2 cumplen varias funciones.
Además, se ha demostrado que Runx2 interactúa con varias quinasas que contribuyen a facilitar la dinámica dependiente del ciclo celular a través de la fosforilación directa de proteínas. Además, Runx2 controla la expresión génica de ciclina D2 , D3 y el inhibidor de CDK p21 (cip1) en células hematopoyéticas. Se ha demostrado que a nivel molecular, Runx se asocia con la ciclina B1 compañera cdc2 durante la mitosis. [10] El estado de fosforilación de Runx2 también media su actividad de unión al ADN. La actividad de unión al ADN de Runx2 se correlaciona con la proliferación celular, lo que sugiere que la fosforilación de Runx2 también puede estar relacionada con la proliferación celular mediada por Runx2 y el control del ciclo celular. Para respaldar esto, se ha observado que Runx está fosforilado en Ser451 por la quinasa cdc2, lo que facilita la progresión del ciclo celular a través de la regulación de las fases G2 y M. [10]
Esquema de los niveles de Runx2 durante la progresión del ciclo celular
Displasia cleidocraneal
Las mutaciones en Runx2 están asociadas con la enfermedad disostosis cleidocraneal . Un estudio propone que este fenotipo surge en parte debido a las insuficiencias de dosificación de Runx2. Debido a que Runx2 promueve la salida del ciclo celular, cantidades insuficientes de Runx2 están relacionadas con una mayor proliferación de osteoblastos observada en pacientes con disostosis cleodocraneal. [11]
Osteosarcoma
Se han asociado variantes de Runx2 con el fenotipo de osteosarcoma. [5] La investigación actual sugiere que esto se debe en parte al papel de Runx2 en la mitigación del ciclo celular. [6] Runx2 desempeña un papel como supresor de tumores de los osteoblastos al detener la progresión del ciclo celular en G 1 . [5] En comparación con la línea celular de osteoblastos normal MC3T3-E1, las oscilaciones de Runx2 en las líneas celulares ROS y SaOS de osteosarcoma son aberrantes en comparación con las oscilaciones de los niveles de Runx2 en osteoblastos normales, lo que sugiere que la desregulación de los niveles de Runx2 puede contribuir a la proliferación celular anormal por la incapacidad de escapar del ciclo celular. Molecularmente, se ha propuesto que la inhibición por proteasoma MG132 puede estabilizar los niveles de proteína Runx2 a finales de G 1 y S en las células MC3T3, pero no en células de osteosarcoma que por consiguiente conduce a un fenotipo canceroso. [6] [5]
Debido a su papel como factor de transcripción maestro de la diferenciación de osteoblastos, la regulación de Runx2 está intrincadamente conectada con otros procesos dentro de la célula.
Twist , Msh homeobox 2 (Msx2) y la proteína de dedos de zinc de leucemia promieloctica (PLZF) actúan corriente arriba de Runx2. Osterix (Osx) actúa aguas abajo de Runx2 y sirve como marcador para la diferenciación normal de los osteoblastos. La proteína de dedo de zinc 521 (ZFP521) y el factor de transcripción activador 4 (ATF4) son cofactores de Runx2. [12]
Además, en la proliferación de condrocitos , CyclinD1 / CDK4 inhibe Runx2 como parte del ciclo celular. [13]
Se ha demostrado que RUNX2 interactúa con:
- AR [14]
- ER-α [15]
- C-Fos , [16] [17]
- C-jun , [16] [17]
- HDAC3 , [18]
- MYST4 , [19]
- SMAD1 [20] [21]
- SMAD3 , [20] [21] y
- STUB1 . [22]
miR-133 y CyclinD1 / CDK4 inhiben directamente Runx2. [23] [13]