Reeler

Un carrete es un ratón mutante , llamado así por su característico andar "tambaleante" . Esto es causado por el profundo subdesarrollo del cerebelo del ratón , un segmento del cerebro responsable de la locomoción. La mutación es autosómica y recesiva e impide que se forme la típica folia cerebelosa .

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Un ratón enrollador.

Las neuronas corticales se generan normalmente, pero están colocadas de manera anormal, lo que da como resultado la desorganización de las capas laminares corticales en el sistema nervioso central . La razón es la falta de Reelin , una glicoproteína de la matriz extracelular que, durante la corticogénesis, es secretada principalmente por las células de Cajal-Retzius . En el neocórtex enrollador, las neuronas de la placa cortical están alineadas de forma prácticamente invertida ("de afuera hacia adentro"). En la zona ventricular de la corteza, se han encontrado menos neuronas con procesos gliales radiales. [1] En la circunvolución dentada del hipocampo , no se forma un andamio glial radial característico ni una célula granular compacta.Se establece la capa. [2] Por lo tanto, el ratón reeler presenta un buen modelo para investigar los mecanismos de establecimiento de la red neuronal precisa durante el desarrollo.

Hay dos tipos de mutación reeler:

  • Mutación de Albany2 (Reln (rl-Alb2) [3]
  • Mutación de Orleans (Reln-rl-orl, o rl-orl), [4] en la que la reelina carece de una región C-terminal y una parte de la octava repetición de la reelina. Esto dificulta la secreción de la proteína de la célula.

Para desenredar la cadena de señalización de reelin, se intenta cortar la señal corriente abajo de reelin, dejando la expresión de reelin intacta pero creando el fenotipo reeler , a veces un fenotipo parcial, confirmando así el papel de las moléculas corriente abajo. Los ejemplos incluyen:

Cortes de cerebro de ratones de tipo salvaje y bobinado.

Corticogénesis en un ratón de tipo salvaje. Las primeras neuronas que ocupan su lugar son las neuronas de la subplaca (amarillas). Luego vienen las neuronas de la placa cortical (negras), que migran más allá del nivel de la subplaca. Las neuronas generadas posteriormente se dibujan para ser cada vez más brillantes.
Corticogénesis en un ratón mutante reeler. Tenga en cuenta la llamada "corteza invertida", capas celulares desorganizadas, ángulos oblicuos de las fibras de la glía radial .
  • Inversión de capas corticales.
    • Las células de la subplaca se localizan anormalmente en la zona subpial por encima de la placa cortical. Esto dificulta su función para establecer los circuitos transitorios entre los axones talámicos entrantes y las células de la capa IV de la placa cortical. Los axones talámicos tienen que crecer más allá de la placa cortical para llegar a las células de la subplaca mal colocadas en la llamada superplaca y luego girar hacia abajo para contactar con sus objetivos apropiados. [8] [9] [10] Esto crea una curiosa conexión tálamocortical "en bucle" que se observa en el cerebro de los bobinados adultos.
  • Dispersión de neuronas dentro de las capas corticales.
  • Disminución del tamaño del cerebelo .
  • Falla de la placa previa al dividirse
  • No se pudo establecer una capa de células granulares distinta en la circunvolución dentada. La circunvolución dentada normal demuestra una clara segregación de células granulares y células musgosas hiliares, que se identifican, respectivamente, por su expresión de calbindina y calretinina . [11] En el reeler DG, los dos tipos de células se entremezclan. [12]
  • Crecimiento dendrítico deteriorado. [13]
  • En un estudio, se demostró que los ratones reeler atenuaron la hiperlocomoción inducida por la metanfetamina, que también se redujo por una interrupción dirigida de la actividad de la reelina en ratones de tipo salvaje. Los ratones Reeler en el mismo estudio demostraron una disminución en la función dopaminérgica mediada por los receptores D1 y D2 junto con un número reducido de receptores D1 \ D2. [14]

Los ratones reeler heterocigotos, también conocidos como HRM , aunque carecen del fenotipo aparente que se observa en los reeler homocigotos, también muestran algunas anomalías cerebrales debido al déficit de reelin.

Los ratones heterocigotos (rl / +) expresan reelina al 50% de los niveles de tipo salvaje y tienen cerebros groseramente normales pero exhiben una pérdida progresiva durante el envejecimiento de un objetivo neuronal de acción de reelina, las células de Purkinje . [15]

Los ratones tienen una densidad reducida de interneuronas que contienen parvalbúmina en regiones circunscritas del cuerpo estriado , según un estudio. [dieciséis]

Los estudios revelan un déficit del 16% en el número de células de Purkinje en los animales de 3 meses (+ / rl) y del 24% en los animales de 16 meses: sorprendentemente este déficit solo está presente en los machos (+ / rl) , mientras que las hembras se salvan.

La primera mención de la mutación del ratón reeler se remonta a 1951. [17] En los últimos años, los estudios histopatológicos revelaron que el cerebelo reeler ha disminuido drásticamente de tamaño y la organización laminar normal que se encuentra en varias regiones del cerebro está alterada (Hamburgh, 1960). En 1995, Tom Curran y sus colegas descubrieron el gen RELN y la proteína reelina en el cromosoma 7q22. [18]

  • La rata temblorosa Kawasaki tiene una expresión de reelina reducida debido a un empalme incorrecto del gen reelin.
  • Ratón pegajoso

  1. ^ Hartfuss E, Forster E, Bock HH, Hack MA, Leprince P, Luque JM, Herz J, Frotscher M, Gotz M (2003). "La señalización de Reelin afecta directamente la morfología de la glía radial y la maduración bioquímica" . Desarrollo . 130 (19): 4597–609. doi : 10.1242 / dev.00654 . PMID  12925587 .
  2. ^ Weiss KH, Johanssen C, Tielsch A, Herz J, Deller T, Frotscher M, Förster E (2003). "Malformación del andamio glial radial en la circunvolución dentada de ratones reeler, ratones scrambler y ratones deficientes en ApoER2 / VLDLR". J. Comp. Neurol . 460 (1): 56–65. doi : 10.1002 / cne.10644 . PMID  12687696 .
  3. ^ Royaux I, Bernier B, Montgomery JC, Flaherty L, Goffinet AM (1997). "Reln (rl-Alb2), un alelo de reeler aislado de una pantalla de clorambucilo, se debe a una inserción de IAP con omisión de exón". Genómica . 42 (3): 479–82. doi : 10.1006 / geno.1997.4772 . PMID  9205121 .
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  • Desarrollo de la corteza cerebral: III. La mutación Reeler - por Paul J. Lombroso, MD