El estrés por replicación del ADN se refiere al estado de una célula cuyo genoma está expuesto a varios estreses. Los eventos que contribuyen al estrés de la replicación ocurren durante la replicación del ADN y pueden resultar en una bifurcación de replicación estancada . [1]
Hay muchos eventos que contribuyen al estrés de la replicación, que incluyen: [2]
- Incorrecta incorporación de ribonucleótidos
- Estructuras de ADN inusuales
- Conflictos entre replicación y transcripción
- Insuficiencia de factores de replicación esenciales
- Sitios frágiles comunes
- Sobreexpresión o activación constitutiva de oncogenes
- Inaccesibilidad de la cromatina
ATM y ATR son proteínas que ayudan a aliviar el estrés de la replicación. [3] Específicamente, son quinasas que son reclutadas y activadas por daño al ADN. [1] [4] La horquilla de replicación estancada puede colapsar si estas proteínas reguladoras no logran estabilizarla. [5] Cuando esto ocurre, se inicia el reensamblaje de la horquilla para reparar el extremo del ADN dañado. [5]
Bifurcación de replicación
La horquilla de replicación consta de un grupo de proteínas que influyen en la actividad de replicación del ADN. Para que la bifurcación de replicación se detenga, la celda debe poseer una cierta cantidad de bifurcaciones bloqueadas y una longitud de detención. La bifurcación de replicación se detiene específicamente debido al estancamiento de la actividad helicasa y polimerasa , que están unidas entre sí. En esta situación, se contrata al complejo de protección de la bifurcación (FPC) para ayudar a mantener este vínculo. [6]
Además de detener y mantener la estructura de la horquilla, la fosforilación de proteínas también puede crear una cascada de señales para el reinicio de la replicación. La proteína Mrc1 , que forma parte de la FPC, transmite la señal del punto de control al interactuar con las quinasas a lo largo de la cascada. Cuando hay una pérdida de estas quinasas (por estrés de replicación), se produce un exceso de ssDNA, que es necesario para el reinicio de la replicación. [7]
Eliminación del bloque de replicación
Los enlaces cruzados entre cadenas de ADN (ICL) causan estrés de replicación al bloquear la progresión de la horquilla de replicación. Este bloqueo conduce a una falla en la separación de la cadena de ADN y a una bifurcación de replicación estancada. La reparación de las ICL se puede lograr mediante incisiones secuenciales y recombinación homóloga . En las células de vertebrados, la replicación de una plantilla de cromatina que contiene ICL desencadena el reclutamiento de más de 90 factores de reparación del ADN y mantenimiento del genoma. [8] El análisis de las proteínas reclutadas para las horquillas de replicación estancadas reveló un conjunto específico de factores de reparación del ADN involucrados en la respuesta al estrés de la replicación. [8] Entre estas proteínas, se encontró que SLF1 y SLF2 unen físicamente el complejo de proteínas reparadoras de ADN SMC5 / 6 con RAD18 . El complejo SMC5 / 6 se emplea en la recombinación homóloga, y su unión a RAD18 probablemente permite el reclutamiento de SMC5 / 6 a los productos de ubiquitinación en los sitios de daño del ADN.
Reparación acoplada a la replicación
Los mecanismos que procesan el ADN dañado en coordinación con el replisoma para mantener la progresión de la horquilla de replicación se consideran ejemplos de reparación acoplada a la replicación. Además de la reparación de enlaces cruzados entre cadenas de ADN , indicada anteriormente, se pueden reclutar múltiples procesos de reparación de ADN que operan en capas superpuestas en sitios defectuosos dependiendo de la naturaleza y ubicación del daño. Estos procesos de reparación incluyen (1) eliminación de bases mal asimiladas ; (2) eliminación de ribonucleótidos mal incorporados; (3) eliminación de bases dañadas (por ejemplo, bases oxidadas o metiladas) que bloquean la polimerasa de replicación; (4) eliminación de enlaces cruzados de ADN-proteína; y (5) eliminación de roturas de doble hebra. [9] Estas vías de reparación pueden funcionar para proteger las bifurcaciones de replicación estancadas de la degradación y permitir el reinicio de las bifurcaciones rotas, pero cuando son deficientes pueden causar estrés de replicación.
Causalidad
El estrés de replicación se induce a partir de diversos estreses endógenos y exógenos, que se introducen regularmente en el genoma. [10] Estas tensiones incluyen, pero no se limitan a, daño al ADN , compactación excesiva de la cromatina (evitando el acceso al replisoma ), sobreexpresión de oncogenes , [11] o estructuras genómicas difíciles de replicar . [1] [4] El estrés por replicación puede provocar inestabilidad del genoma , cáncer y envejecimiento . [12] [13] Los conflictos descoordinados de replicación-transcripción y la acumulación no programada del bucle R son contribuyentes importantes. [14]
Eventos específicos
Los eventos que conducen a la inestabilidad del genoma se producen en el ciclo celular antes de la mitosis , específicamente en la fase S . La alteración de esta fase puede generar efectos negativos, como una segregación cromosómica inexacta, para la próxima fase mitótica. [10] Los dos procesos que son responsables del daño a la fase S son la activación oncogénica y la inactivación del supresor de tumores. Se ha demostrado que ambos aceleran la transición de la fase G1 a la fase S, lo que conduce a cantidades inadecuadas de componentes de replicación del ADN. Estas pérdidas pueden contribuir a la respuesta al daño del ADN (DDR) . El estrés por replicación puede ser una característica indicativa de la carcinogénesis, que normalmente carece de sistemas de reparación del ADN. [15] [16] Una duración fisiológicamente corta de la fase G1 también es típica de los progenitores de rápida replicación durante el desarrollo embrionario temprano. [17]
Aplicaciones en cáncer
?? El estrés de replicación normal ocurre en niveles bajos a leves e induce inestabilidad genómica, lo que puede conducir a tumorigénesis y progresión del cáncer. [18] ?? Sin embargo, se ha demostrado que los altos niveles de estrés de replicación destruyen las células cancerosas.
En un estudio, los investigadores buscaron determinar los efectos de inducir altos niveles de estrés de replicación en las células cancerosas. Los resultados mostraron que con una mayor pérdida de puntos de control, el estrés de replicación aumenta a un nivel más alto. ?? Con este cambio, la replicación del ADN de las células cancerosas puede ser incompleta o incorrecta al entrar en la fase mitótica, lo que eventualmente puede resultar en la muerte celular por catástrofe mitótica . [15]
Otro estudio examinó cómo el estrés de replicación afectó la actividad de APOBEC3B. ?? Se ha observado que APOBEC3 (enzima de edición de ARNm de apolipoproteína B, tipo polipéptido catalítico 3) muta el genoma del cáncer en varios tipos de cáncer. Los resultados de este estudio muestran que el debilitamiento de la señalización oncogénica o la intensificación del estrés de replicación del ADN pueden alterar el potencial carcinogénico y pueden manipularse terapéuticamente. [19]
Referencias
- ↑ a b c Mazouzi A, Velimezi G, Loizou JI (noviembre de 2014). "Estrés de replicación del ADN: causas, resolución y enfermedad" . Investigación celular experimental . 329 (1): 85–93. doi : 10.1016 / j.yexcr.2014.09.030 . PMID 25281304 .
- ^ Zeman MK, Cimprich KA (enero de 2014). "Causas y consecuencias del estrés por replicación" . Biología celular de la naturaleza . 16 (1): 2–9. doi : 10.1038 / ncb2897 . PMC 4354890 . PMID 24366029 .
- ^ "Reactome | Activación de ATR en respuesta al estrés de replicación" . www.reactome.org . Consultado el 9 de abril de 2017 .
- ^ a b Zeman MK, Cimprich KA (enero de 2014). "Causas y consecuencias del estrés por replicación" . Biología celular de la naturaleza . 16 (1): 2–9. doi : 10.1038 / ncb2897 . PMC 4354890 . PMID 24366029 .
- ^ a b Allen C, Ashley AK, Hromas R, Nickoloff JA (febrero de 2011). "Más bifurcaciones en el camino hacia la recuperación del estrés de replicación" . Revista de Biología Celular Molecular . 3 (1): 4–12. doi : 10.1093 / jmcb / mjq049 . PMC 3030971 . PMID 21278446 .
- ^ "Horquilla de replicación, complejo de protección de horquilla | Aprender ciencias en Scitable" . www.nature.com . Consultado el 9 de abril de 2017 .
- ^ "Horquilla de replicación de ADN atascado | Aprender ciencia en Scitable" . www.nature.com . Consultado el 9 de abril de 2017 .
- ^ a b Räschle M, Smeenk G, Hansen RK, Temu T, Oka Y, Hein MY, et al. (Mayo de 2015). "Reparación de ADN. La proteómica revela ensamblaje dinámico de complejos de reparación durante la derivación de enlaces cruzados de ADN" . Ciencia . 348 (6234): 1253671. doi : 10.1126 / science.1253671 . PMC 5331883 . PMID 25931565 .
- ^ Cortez D (junio de 2019). "Reparación de ADN acoplado a la replicación" . Célula molecular . 74 (5): 866–876. doi : 10.1016 / j.molcel.2019.04.027 . PMC 6557297 . PMID 31173722 .
- ^ a b "Estrés de replicación en células de mamíferos y sus consecuencias para la mitosis (Descargar PDF disponible)" . ResearchGate . Consultado el 11 de febrero de 2017 .
- ^ Rey David; Li, Xiao Dun; Almeida, Gilberto S .; Kwok, Colin; Gravells, Polly; Harrison, Daniel; Burke, Saoirse; Hallsworth, Albert; Jamin, Yann; George, Sally; Robinson, Simon P .; Señor, Christopher J .; Poon, Evon; Yeomanson, Daniel; Chesler, Louis; Bryant, Helen E. (24 de septiembre de 2019). "La expresión de MYCN induce estrés de replicación y sensibilidad a la inhibición de PARP en neuroblastoma" . Oncotarget . 11 (23): 2141–2159. doi : 10.18632 / oncotarget.27329 . PMC 7289530 . PMID 32577161 .
- ^ Burhans WC, Weinberger M (2007). "Estrés de replicación del ADN, inestabilidad del genoma y envejecimiento" . Investigación de ácidos nucleicos . 35 (22): 7545–56. doi : 10.1093 / NAR / GKM1059 . PMC 2190710 . PMID 18055498 .
- ^ Fragkos M, Naim V (abril de 2017). "Rescate del estrés de replicación durante la mitosis" . Ciclo celular . 16 (7): 613–633. doi : 10.1080 / 15384101.2017.1288322 . PMC 5397263 . PMID 28166452 .
- ^ Brambati A, Colosio A, Zardoni L, Galanti L, Liberi G (28 de abril de 2015). "Replicación y transcripción en curso de colisión: mecanismos de regulación eucariotas e implicaciones para la estabilidad del ADN" . Fronteras en genética . 6 : 166. doi : 10.3389 / fgene.2015.00166 . PMC 4412130 . PMID 25972894 .
- ^ a b Zhang J, Dai Q, Park D, Deng X (agosto de 2016). "Dirigirse al estrés de replicación del ADN para la terapia del cáncer" . Genes . 7 (8): 51. doi : 10.3390 / genes7080051 . PMC 4999839 . PMID 27548226 .
- ^ Cescon DW, Haibe-Kains B (septiembre de 2016). "Estrés de replicación del ADN: una fuente de expresión de APOBEC3B en cáncer de mama" . Biología del genoma . 17 (1): 202. doi : 10.1186 / s13059-016-1069-y . PMC 5045630 . PMID 27716362 .
- ^ Wei JY, Bulkley BH, Schaeffer AH, Greene HL, Reid PR (julio de 1978). "Síndrome de prolapso de la válvula mitral y taquiarritmias ventriculares recurrentes: una variante maligna refractaria a la farmacoterapia convencional" . Annals of Internal Medicine . 89 (1): 6–9. doi : 10.1523 / JNEUROSCI.15-09-06046.1995 . PMID 666188 .
- ^ Taylor EM, Lindsay HD (enero de 2016). "Estrés por replicación del ADN y cáncer: ¿causa o cura?" (PDF) . Oncología futura . 12 (2): 221–37. doi : 10.2217 / fon.15.292 . PMID 26616915 . S2CID 20261656 .
- ^ Kanu N, Cerone MA, Goh G, Zalmas LP, Bartkova J, Dietzen M, et al. (Septiembre de 2016). "El estrés de la replicación del ADN media la mutagénesis de la familia APOBEC3 en el cáncer de mama" . Biología del genoma . 17 (1): 185. doi : 10.1186 / s13059-016-1042-9 . PMC 5025597 . PMID 27634334 .