La síntesis de Robinson-Gabriel es una reacción orgánica en la que un 2-acilamino cetona reacciona intramolecularmente seguido de una deshidratación para dar un oxazol . Se necesita un agente ciclodeshidratante para catalizar la reacción [1] [2] [3] Lleva el nombre de Sir Robert Robinson y Siegmund Gabriel, quienes describieron la reacción en 1909 y 1910, respectivamente.
Los materiales que indican 2-acilamino-cetona se pueden sintetizar mediante la reacción de Dakin-West .
Mecanismo de reacción
A la protonación del resto ceto ( 1 ) le sigue la ciclación ( 2 ) y la deshidratación ( 3 ), el anillo de oxazol es menos básico que la 2-acilamidocetona de partida y, por tanto, puede neutralizarse fácilmente ( 4 ). [4] Los estudios de etiquetado han determinado que la amida de oxígeno es la más básica de Lewis y, por lo tanto, es la que se incluye en el oxazol. [5]
Modificaciones
Recientemente, se ha descrito una versión en fase sólida de la síntesis de Robinson-Gabriel. La reacción requiere que se use anhídrido trifluoroacético como agente ciclodeshidratante en un solvente etérico y que la 2-acilamidocetona esté unida por el átomo de nitrógeno a un enlazador de tipo benzhidcrílico. [6]
Se ha desarrollado una síntesis orientada a la diversidad en un solo recipiente mediante una síntesis de Friedel-Crafts / Robinson-Gabriel utilizando una plantilla de oxazolona general. Se determinó que la combinación de cloruro de aluminio como ácido Friedel-Craft Lewis y ácido trifluorometanosulfónico como agente ciclodeshidratante Robinson-Gabriel generaba los productos deseados. [7]
Wipf et al. Han informado de una extensión popular de la ciclodeshidratación Robinson-Gabriel . para permitir la síntesis de oxazoles sustituidos a partir de derivados de aminoácidos fácilmente disponibles . Esto se logra mediante la oxidación de la cadena lateral de las β-cetoamidas con el reactivo de Dess-Martin seguido de la ciclodeshidratación de las β-cetoamidas intermedias con trifenilfosfina, yodo y trietilamina. [8]
Además, se ha informado de una síntesis acoplada de Ugi y Robinson-Gabriel, que comienza con los reactivos Ugi y termina con un núcleo de oxazol dentro de la molécula. El oxazol se forma a partir del intermedio Ugi, que es ideal para someterse a ciclodeshidratación Robinson-Gabriel con ácido sulfúrico. [9]
Agentes ciclodeshidratantes
Se ha descubierto que muchos agentes ciclodeshidratantes son útiles en la síntesis de Robinson-Gabriel. Históricamente, el agente deshidratante es ácido sulfúrico concentrado . Hasta la fecha, la reacción se ha demostrado para proceder con una variedad de otros agentes que incluyen pentacloruro de fósforo , pentóxido de fósforo , cloruro de fosforilo , cloruro de tionilo , anhídrido de ácido acético fosfórico , ácido polifosfórico , y fluoruro de hidrógeno anhidro entre otros. [10]
Aplicaciones
Se ha descubierto que los oxazoles son subestructuras comunes en múltiples compuestos aislados naturalmente y, por lo tanto, han atraído la atención de la comunidad química y farmacéutica. La síntesis de Robinson-Gabriel se ha utilizado durante múltiples estudios que tratan con moléculas que incorporan un oxazol, entre ellas Diazonamida A, [11] Diazonamida B, [12] Complejos de bis-fosfina platino (II), [13] Mycalolide A, [14 ] (-) - Muscoride A. [15]
Eric Biron y col. desarrollaron una síntesis en fase sólida de péptidos basados en 1,3-oxazol en fase sólida a partir de dipéptidos por oxidación de la cadena lateral seguida de la ciclodeshidratación de β-cetoamidas de Wipf y Miller descrita anteriormente. [dieciséis]
Lilly Research Laboratories ha revelado la estructura de un agonista dual PPARα / γ descrito que tiene un posible impacto beneficioso sobre la diabetes tipo 2. La ciclodeshidratación Robinson-Gabriel es la segunda parte de una síntesis de dos reacciones del agonista. Comenzando con ésteres β de ácido aspártico sometidos a acilación para diferenciar el primer sustituyente, unido al carbono-2, seguido de conversión Dakin-West en ceto-amida para introducir el segundo sustituyente, y terminando con ciclodeshidratación Robinson-Gabriel a 90 ° C durante 30 minutos con oxicloruro de fósforo en DMF o ácido sulfúrico catalítico en anhídrido acético . [17]
Referencias
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