El mantenimiento estructural de los cromosomas La proteína 1A ( SMC1A ) es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen SMC1A . [5] [6] SMC1A es una subunidad del complejo de cohesina que media la cohesión de las cromátidas hermanas , la recombinación homóloga y el bucle de ADN . En las células somáticas, la cohesina está formada por SMC1A, SMC3 , RAD21 y SA1 o SA2, mientras que en la meiosis, la cohesina está formada por SMC3, SMC1B , REC8 y SA3 .
SMC1A |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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2WD5 |
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Identificadores |
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Alias | SMC1A , CDLS2, DXS423E, SB1.8, SMC1, SMC1L1, SMC1alpha, SMCB, mantenimiento estructural de los cromosomas 1A, EIEE85, DEE85 |
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Identificaciones externas | OMIM : 300040 MGI : 1344345 HomoloGene : 4597 GeneCards : SMC1A |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma X (humano) [1] |
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| Banda | Xp11.22 | Comienzo | 53,374,149 pb [1] |
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Final | 53,422,728 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma X (ratón) [2] |
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| Banda | X | X F3 | Comienzo | 152.016.428 pb [2] |
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Final | 152.062.694 pb [2] |
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Patrón de expresión de ARN |
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| Más datos de expresión de referencia |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • de nucleótidos de unión • mediador complejo de unión • cromatina unión • GO: proteína de unión 0001948 • actividad heterodimerización proteína • de unión de ATP • unión de ARN • GO: 0032403 contiene proteína de complejo de unión
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Componente celular | • complejo de cohesina meiótica • cromosoma • nucleoplasma • cromosoma nuclear condensado • cromosoma, región centromérica • núcleo • cinetocoro • citosol • complejo de cohesina • matriz nuclear • polo del huso mitótico
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Proceso biológico | • organización de los cromosomas • respuesta celular a estímulos daño en el ADN • mantenimiento de la población de células madre • división celular • regulación negativa de endorreduplicación ADN • hermana mitótico cromátidas cohesión • hermana mitótico cromátidas la segregación • ciclo celular • respuesta a la radiación • reparación del ADN • cromátida hermana de cohesión • respuesta a la señalización del punto de control del daño del ADN • GO: 0007126 ciclo celular meiótico • regulación del ensamblaje del huso mitótico
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | | |
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RefSeq (proteína) | |
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NP_001268392 NP_006297 NP_006297.2 |
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Ubicación (UCSC) | Cr X: 53,37 - 53,42 Mb | Chr X: 152,02 - 152,06 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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SMC1A es un miembro de la familia de proteínas SMC . Los miembros de esta familia son reguladores clave de la reparación del ADN, la condensación de cromosomas y la segregación de cromosomas de bacterias a humanos. [7]
Estructura de la interfaz entre SMC3 (azul) y SMC1 (verde) (PDB 2WD5) de ratones (Kurze et al.2009)
Estructura de la interfaz entre SMC1 (azul) y RAD21 (verde) (PDB 1W1W) de la levadura en ciernes (Haering et al.2004)
La organización del dominio de las proteínas SMC está altamente conservada y se compone de un motivo Walker A N-terminal , espiral enrollada, "bisagra", espiral enrollada y un motivo Walker B C-terminal . La proteína se pliega sobre sí misma para formar una molécula en forma de varilla con un dominio de "bisagra" de heterodimerización en un extremo y una "cabeza" de ATPasa de tipo ABC en el otro. Estos dominios globulares están separados por una bobina en espiral antiparalela de ~ 50 nm. SMC3 y SMC1 se unen a través de sus dominios de bisagra creando heterodímeros en forma de V. El dominio N-terminal de RAD21 se une a la bobina enrollada de SMC3 justo por encima del dominio principal, mientras que el dominio C-terminal de RAD21 se une al dominio principal de SMC1. Esta unión de extremo a extremo del trímero SMC3-SMC1-RAD21 crea un anillo cerrado dentro del cual se puede atrapar el ADN.
Además de atrapar el ADN para garantizar la segregación cromosómica adecuada durante el ciclo celular, SMC1A, como componente de la cohesina, contribuye a facilitar los contactos entre cromátidas que median las interacciones de elementos distantes y a crear dominios cromosómicos llamados dominios de asociación topológica (TAD). Se ha propuesto que la cohesina promueve la interacción entre potenciadores y promotores para regular la regulación de la transcripción génica. [8] [9] [10] [11] [12] [13] La eliminación de la cohesina desencadena una topología de TAD anormal porque los bucles que abarcan múltiples intervalos de compartimentos conducen a la mezcla entre loci en diferentes compartimentos [14] [15] Como consecuencia, La pérdida de bucle provoca una desregulación de la expresión génica. [14] SMC1A también juega un papel en la formación de polos del husillo. De hecho, en asociación con SMC3, se recluta en los polos del huso mitótico a través de la interacción con RAE1. La desregulación de SMC1A (tanto hacia arriba como hacia abajo) causa husos multipolares aberrantes, lo que sugiere que la cohesina funcionaría para mantener los microtúbulos en el polo del huso. [16] [17] La cohesión adecuada de las cromátidas hermanas es un requisito previo para la correcta segregación de los cromosomas durante la división celular. El complejo multiproteico de cohesina es necesario para la cohesión de las cromátidas hermanas. Este complejo está compuesto en parte por dos proteínas de mantenimiento estructural de los cromosomas (SMC), SMC3 y SMC1L2 o la proteína codificada por este gen. La mayoría de los complejos de cohesina se disocian de los cromosomas antes de la mitosis, aunque permanecen esos complejos en el cinetocoro. Por lo tanto, se cree que la proteína codificada es una parte importante de los cinetocoros funcionales. Además, esta proteína interactúa con BRCA1 y es fosforilada por ATM , lo que indica un papel potencial de esta proteína en la reparación del ADN . Este gen, que pertenece a la familia de genes SMC, se encuentra en un área del cromosoma X que escapa X inactivación . [6]
Síndrome de Cornelia de Lange
El síndrome de Cornelia de Lange (CdLS) es un trastorno genético poco común que se presenta con anomalías clínicas variables que incluyen características dismórficas , retraso severo del crecimiento, retraso global del desarrollo y discapacidad intelectual . La frecuencia varía de 1:10 000 a 1:30 000 nacidos vivos sin diferencias entre grupos étnicos. [18] SMC1A es uno de los cinco genes implicados en CdLS. Las variantes patogénicas en SMC1A , sin sentido y pequeñas deleciones en el marco, están asociadas con CdLS. Las variantes de SMC1A , que mantienen el marco de sus proteínas codificadas, están asociadas con fenotipos de CdLS más leves con discapacidad neurocognitiva moderada y escasez de defectos estructurales importantes. El fenotipo de los machos afectados por SMC1A es más severo que el de las hembras mutadas. [19] [20] [21] Dado que SMC1A escapa a la inactivación de X, se ha planteado la hipótesis de que el mecanismo en las mujeres afectadas es el efecto dominante negativo de la proteína mutada.
Inestabilidad del genoma y cáncer
SMC1A también participa en la reparación del ADN. La regulación a la baja de SMC1A causa inestabilidad del genoma, y las células CdLS que llevan variantes de SMC1A muestran un alto nivel de aberraciones cromosómicas. [22] [23] [24] Además, SMC1A es fosforilado en residuos Ser957 y Ser966 por ATM y ATR treonina / serina quinasas después de daño en el ADN inducido por tratamiento químico o radiación ionizante. Se ha planteado la hipótesis de que el gen de susceptibilidad al cáncer de mama tipo 1 (BRCA1) colabora en la fosforilación de SMC1A, que es necesaria para la activación del punto de control de la fase S que permite el bloqueo del ciclo celular y la reparación del ADN. [25] [26] [23] Se han identificado variantes de SMC1A en el cáncer de sangre, cerebro, vejiga y colon. [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] SMC1A juega un papel fundamental en la tumorigénesis colorrectal. De hecho, el tejido colorrectal adquiere copias adicionales de SMC1A durante el desarrollo del cáncer y su expresión es significativamente más fuerte en los carcinomas que en la mucosa normal y el adenoma temprano. [33] Por último, se cree que la regulación al alza de SMC1A es un predictor de mal pronóstico en el cáncer colorrectal. [34]