Seliciclib ( roscovitina o CYC202 ) es un fármaco experimental candidato de la familia de inhibidores farmacológicos de la quinasa dependiente de ciclina (CDK) que inhiben preferentemente múltiples dianas enzimáticas, incluidas CDK2 , CDK7 y CDK9 , que alteran la fase de crecimiento o el estado dentro del ciclo celular de las células tratadas. células . Seliciclib está siendo desarrollado por Cyclacel . Este es un estudio de fase II, de rango de dosis, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.
Nombres | |
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Nombre IUPAC preferido (2 R ) -2 - {[6- (bencilamino) -9- (propan-2-il) -9 H -purin-2-il] amino} butan-1-ol | |
Otros nombres Roscovitina; CYC202 | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
CHEMBL | |
ChemSpider | |
Malla | roscovitina |
PubChem CID | |
UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 19 H 26 N 6 O | |
Masa molar | 354,458 g · mol −1 |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
El objetivo de este estudio es evaluar la seguridad de dosis crecientes de roscovitina administradas por vía oral durante 4 ciclos de 4 días consecutivos (tratamiento "activado") separados por un período libre de tratamiento de 3 días (tratamiento "desactivado") en sujetos adultos con FQ con quística Fibrosis portadora de 2 mutaciones que causan fibrosis quística con al menos una mutación F508del-CFTR e infección crónica por Pseudomonas aeruginosa.
Este estudio involucró a 36 pacientes con Fibrosis Quística: 24 tratados y 12 controles. [1]
Seliciclib se está investigando para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), la enfermedad de Cushing , la leucemia , la infección por VIH , la enfermedad de Parkinson , la infección por herpes simple , la fibrosis quística [2] y los mecanismos de los trastornos inflamatorios crónicos.
Seliciclib es un análogo de purina 2,6,9 sustituido . Su estructura en complejo con CDK2 se determinó en 1996. [3] Seliciclib inhibe CDK2 / E, CDK2 / A, CDK7 y CDK9. [4]
Usos
Se ha descubierto que el seliciclib produce apoptosis en células cancerosas tratadas de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y otros cánceres. Seliciclib se ha sometido previamente a ensayos clínicos de fase IIa , en 240 pacientes con CPCNP como dosis combinada con tratamientos de primera y segunda línea existentes. [4] [5] En el ensayo APPRAISE actual , el fármaco de investigación se encuentra en un ensayo clínico de fase IIb como monoterapia para el NSCLC en pacientes de tercera línea. [6] Los efectos secundarios notificados en los ensayos de fase I de seliciclib para el NSCLC fueron " náuseas , vómitos, elevaciones transitorias de la creatinina sérica y de los parámetros de función hepática e hipopotasemia transitoria ". [5]
Seliciclib también se encuentra en ensayos clínicos para linfomas de células B, incluido el mieloma múltiple . Se ha demostrado que seliciclib inhibe la transcripción dependiente de la ARN polimerasa II y la regulación a la baja de la proteína MCL1 . [7] [8]
En el sistema nervioso, se ha demostrado que seliciclib suprime la activación microglial [9] y proporciona cierta neuroprotección en modelos animales de isquemia cerebral . [10] [11] Además, aumenta la actividad antitumoral de la temozolomida en el tratamiento del glioblastoma multiforme y se considera una posible opción terapéutica para el glioma. [12]
Seliciclib también es un posible agente antiviral . Provoca la muerte de las células infectadas con el VIH [13] [14] [15] y previene la replicación del virus del herpes simple . [16] [17]
Se ha demostrado in vitro que seliciclib induce apoptosis en granulocitos neutrófilos . [18] Si este mecanismo resulta seguro, confiable y eficiente in vivo , el fármaco podría mejorar el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas como la fibrosis quística y la artritis . Por lo general, se tratan con glucocorticoides que a menudo tienen efectos secundarios graves.
Se ha demostrado que el seliciclib causa la activación parthogenética del huevo. Sin embargo, crea segundos cuerpos polares anormales y, por lo tanto, posibles cigotos aneuploides. La activación del huevo generalmente implica oscilaciones de calcio, sin embargo, esto no sucede con seliciclib. Seciclib provoca la activación del huevo al inhibir las proteínas quinasas, lo que da como resultado la inactivación del factor promotor de la maduración (MPF). [19]
Referencias
- ^ https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02649751
- ^ Noel S, Faveau C, Norez C, Rogier C, Mettey Y, Becq F (2006). "Descubrimiento de derivados de pirrolo [2,3-b] pirazinas como activadores de afinidad submicromolar de canales de cloruro de regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística de tipo salvaje, G551D y F508del". J Pharmacol Exp Ther . 319 (1): 349–59. doi : 10.1124 / jpet.106.104521 . PMID 16829626 . S2CID 1554921 .
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