La hendidura es una familia de proteínas de la matriz extracelular secretadas que desempeñan un papel de señalización importante en el desarrollo neural de la mayoría de los bilaterianos (animales con simetría bilateral). Mientras que las especies animales inferiores, incluidos los insectos y los gusanos nematodos, poseen un solo gen Slit, los humanos, ratones y otros vertebrados poseen tres homólogos de Slit: Slit1 , Slit2 y Slit3 . Se ha demostrado que las hendiduras humanas están implicadas en determinadas afecciones patológicas, como el cáncer y la inflamación. [1]
La línea media ventral del sistema nervioso central es un lugar clave donde los axones pueden decidir cruzar y proyectarse lateralmente o permanecer en el mismo lado del cerebro. [2] La función principal de las proteínas Slit es actuar como repelentes de la línea media, evitando el cruce de axones longitudinales a través de la línea media del sistema nervioso central de la mayoría de las especies animales bilaterales, incluidos ratones , pollos , humanos , insectos , gusanos nematodos y planarias . [3] También previene el nuevo cruce de los axones comisurales . Su receptor canónico es Robopero puede tener otros receptores. La proteína Slit es producida y secretada por células dentro de la placa del piso (en vertebrados) o por la glía de la línea media (en insectos) y se difunde hacia afuera. La señalización Slit / Robo es importante en la guía de axones pionera . [4]
Las mutaciones de la hendidura se descubrieron por primera vez en la pantalla de patrones de nuesslein-Volhard / Wieschaus, donde se observó que afectaban las estructuras externas de la línea media en los embriones de Drosophila melanogaster , también conocida como mosca común de la fruta. En este experimento, los investigadores seleccionaron diferentes mutaciones en embriones de D. melanogaster que afectaban el desarrollo neuronal de los axones en el sistema nervioso central. Descubrieron que las mutaciones en los genes sin comisuras (genes Slit ) conducen a que los conos de crecimiento que normalmente cruzan la línea media permanezcan en su propio lado. Los hallazgos de este cribado sugieren que los genes Slit son responsables de la señalización repulsiva a lo largo de la línea media neuronal. [5]
Slit1 , Slit2 y Slit3 tienen la misma estructura básica. Una característica de identificación principal de la proteína Slit son los cuatro dominios de repetición rica en leucina (LRR) y el extremo N-terminal . Las hendiduras son una de las dos únicas familias de proteínas que contienen múltiples dominios LRR. Estos LRR son seguidos por seis repeticiones similares a los factores de crecimiento epidérmico (EGF), así como un dominio de β-sándwich similar a laminina G . Inmediatamente después de estas secuencias, los invertebrados tienen una repetición de EGF, mientras que los vertebrados tienen tres repeticiones de EGF. En cada caso, el EGF va seguido de un dominio de nudo de cistina (CT) C-terminal . [6]
Es posible que Slits se escinda en fragmentos del extremo N-terminal y del extremo C-terminal como resultado de un supuesto sitio proteolítico entre el quinto y el sexto EGF en Drosophila Slit, Caenorhabditis elegans Slit, rat Slit1 , rat Slit3 y humano Slit2 . [7]
Se cree que los dominios de hendidura LRR ayudan a controlar el crecimiento de neuritas. Los dominios constan de cinco a siete LRR, cada uno con segmentos de caperuza ricos en disulfuro. Cada motivo LRR contiene una secuencia LXXLXLXXN (donde L = leucina , N = asparagina , X = cualquier aminoácido) que es una hebra de una hoja β paralela en la cara cóncava del dominio LRR, mientras que la parte posterior del dominio consiste de bucles irregulares. Cada uno de los cuatro dominios de Slit está conectado por "enlazadores" cortos que se unen a los dominios a través de un puente disulfuro , lo que permite que la región LRR de Slit permanezca muy compacta. [6]