Las células T auxiliares 17 ( T h 17 ) son un subconjunto de células T auxiliares proinflamatorias definidas por su producción de interleucina 17 (IL-17). Están relacionados con las células T reguladoras y las señales que hacen que los T h 17 se diferencien en realidad inhiben la diferenciación de Treg. [1] Sin embargo, los T h 17 son distintos desde el punto de vista del desarrollo de los linajes T h 1 y T h 2 . T hLas células 17 juegan un papel importante en el mantenimiento de las barreras mucosas y contribuyen a la eliminación de patógenos en las superficies mucosas; tales células Th17 protectoras y no patógenas se han denominado células Treg17 . [2]
También se les ha implicado en trastornos autoinmunitarios e inflamatorios. La pérdida de poblaciones de células T h 17 en las superficies mucosas se ha relacionado con la inflamación crónica y la translocación microbiana. Estas células reguladoras Th17 pueden generarse mediante TGF-beta más IL-6 in vitro.
Diferenciación
Al igual que las células T reguladoras convencionales (Treg), la inducción de células Treg17 reguladoras podría desempeñar un papel importante en la modulación y prevención de ciertas enfermedades autoinmunes. Las células Treg17 (reguladoras Th17 ) se generan a partir de células T CD4 +.
El factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), la interleucina 6 (IL-6), la interleucina 21 (IL-21) y la interleucina 23 (IL-23) contribuyen a la formación de T h 17 en ratones y seres humanos. Los factores clave en la diferenciación de las células T h 17 son el transductor de señal y el activador de la transcripción 3 ( Stat3 ) y los receptores huérfanos relacionados con el receptor del ácido retinoico gamma ( RORγ ) y alfa (RORα). [3] Las células T h 17 se diferencian cuando las células T vírgenes se exponen a las citocinas mencionadas anteriormente. Estas citocinas son producidas por células presentadoras de antígeno (APC) activadas después del contacto con patógenos. [4] Las células T h 17 pueden alterar su programa de diferenciación dando lugar finalmente a células patógenas protectoras o proinflamatorias. Las células T h 17 protectoras y no patógenas inducidas por IL-6 y TGF-β se denominan células Treg17 . Las células T h 17 patógenas son inducidas por IL-23 e IL-1β . [5] También se ha demostrado que la IL-21, producida por las propias células T h 17, inicia una ruta alternativa para la activación de las poblaciones T h 17. [6] Se ha demostrado que tanto el interferón gamma (IFNγ) como la IL-4 , los principales estimuladores de la diferenciación de T h 1 y T h 2, respectivamente, inhiben la diferenciación de T h 17. [ cita requerida ]
Al igual que en las células Th17, el desarrollo de Treg17 dependió del factor de transcripción Stat3 . [7]
Función
Las células T h 17 desempeñan un papel en la inmunidad adaptativa que protege al cuerpo contra los patógenos. Sin embargo, la inmunidad antifúngica parece estar limitada a sitios particulares con efectos perjudiciales observados. [8] Sus principales citocinas efectoras son IL-17A, IL-17F, IL-21 e IL-22, [9] así como el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos ( GM-CSF ). Las citocinas de la familia IL-17 (IL-17A e IL-17F) se dirigen a las células inmunitarias innatas y las células epiteliales, entre otras, para producir G-CSF e IL-8 (CXCL8), lo que conduce a la producción y el reclutamiento de neutrófilos . De esta manera, el linaje de células T h 17 parece ser uno de los tres subconjuntos principales de células T efectoras, ya que estas células están involucradas en la regulación de neutrófilos, mientras que las células Th2 regulan eosinófilos , basófilos y mastocitos , y las células Th1 regulan macrófagos y células madre. monocitos . [10] Por lo tanto, tres subconjuntos de células T colaboradoras pueden influir en la parte mieloide del sistema inmunológico, responsable en gran medida de la defensa innata contra los patógenos.
Las células Treg17 con fenotipo regulador con propiedades inmunosupresoras in vivo en el intestino también se han identificado como células rTh17. [11]
Las células Treg17 producen IL-17 e IL-10 y un nivel bajo de IL-22 y suprimen las respuestas autoinmunes y otras respuestas inmunes. Las células T CD4 + polarizadas con IL-23 e IL-6 son patógenas tras la transferencia adoptiva en la diabetes tipo 1, mientras que las células polarizadas con TGF-beta e IL-6 no son patógenas., [12] [13] El receptor de aril hidrocarburo intracelular (AhR ), que es activado por ciertos compuestos aromáticos, se expresa específicamente en las células Treg17. [14] Estas células están reguladas por IL-23 y TGF-beta. [15] [16] [17] La producción de IL-22 en este subconjunto de células Th17 está regulada por AhR y las células Treg17 dependen de la activación del factor de transcripción Stat3 . En un estado estacionario, los ligandos TGF-beta y AhR inducen una baja expresión de IL-22 junto con una alta expresión de AhR, c-MAF, IL-10 e IL-21 que podrían desempeñar un papel protector en la regeneración celular y la homeostasis del microbioma del huésped. .
Las células T h 17 median en la regresión de tumores en ratones, [18] [19] pero también se encontró que promueven la formación de tumores inducida por la inflamación del colon en ratones. [20] Al igual que otras células T colaboradoras, las células T h 17 interactúan estrechamente con las células B en respuesta a los patógenos. Las células T h 17 están involucradas en el reclutamiento de células B a través de la señalización de la quimiocina CXCL13, y la actividad T h 17 puede estimular la producción de anticuerpos. [21]
Las células Treg17 regulan la función de las células Th17 que desempeñan un papel importante en la defensa del huésped contra patógenos fúngicos y bacterianos y participan en la patogénesis de múltiples trastornos inflamatorios y autoinmunitarios. La deleción selectiva de Stat3 provocó una colitis grave espontánea debido a la falta de células Treg17 y al aumento de células Th17 patógenas. El mecanismo de acción de las células Treg17 es la expresión del receptor de quimiocinas CCR6 , que facilita el tráfico hacia las áreas de inflamación Th17. Esto también se observa en enfermedades humanas como la glomerulonefritis (GN) en el riñón. La conversión de células Th17 patógenas in vivo al final de un proceso de enfermedad inflamatoria por TGF-β da como resultado la generación de células similares a Treg17. [22] También existe conservación entre especies de células Treg17.
En la enfermedad
La desregulación de las células T h 17 se ha asociado con trastornos autoinmunitarios e inflamación. En el caso de los trastornos autoinmunes, la sobreactivación de las células T h 17 puede causar una cantidad inadecuada de inflamación, como en el caso de la artritis reumatoide. También se ha demostrado que las células T h 17 son necesarias para el mantenimiento de la inmunidad de la mucosa. En el VIH, la pérdida de poblaciones de células T h 17 puede contribuir a la infección crónica.
Papel en los trastornos autoinmunitarios
T h 17 células, en particular específico de auto T h 17 células, están asociados con la enfermedad autoinmune tal como la esclerosis múltiple, artritis reumatoide y psoriasis. [9] T h 17 sobreactivación contra autoantígeno causará tipo 3 hipersensibilidad compleja y mediada por el complemento inmune. La artritis reumatoide o la reacción de Arthus pertenecen a esta categoría. [23]
La erosión ósea causada por células de osteoclastos maduros es común en pacientes con artritis reumatoide. Las células T colaboradoras activadas como Th1, Th2 y Th17 se encuentran en la cavidad sinovial durante el tiempo de inflamación debido a la artritis reumatoide. Los mecanismos conocidos asociados con la diferenciación de precursores de osteoclastos en osteoclastos maduros involucran las moléculas de señalización producidas por células inmuno-asociadas, así como el contacto directo célula a célula de osteoblastos y precursores de osteoclastos. Sin embargo, se ha sugerido que Th17 también puede desempeñar un papel más importante en la diferenciación de osteoclastos a través del contacto de célula a célula con precursores de osteoclastos. [24] [25]
Las células T h 17 pueden contribuir al desarrollo de la respuesta asmática de fase tardía debido a su aumento de la expresión génica en relación con las células Treg . [26]
Contribución de las células Th17 en la patogénesis del VIH
El agotamiento de las poblaciones de células Th17 en el intestino altera la barrera intestinal, aumenta los niveles de movimiento de bacterias fuera del intestino a través de la translocación microbiana y contribuye a la infección crónica por VIH y la progresión al SIDA. [27] La translocación microbiana da como resultado que las bacterias se muevan desde fuera de la luz intestinal, hacia la lámina propia , hacia los ganglios linfáticos y más allá hacia los tejidos no linfáticos. Puede causar la activación inmune constante que se observa en el cuerpo en las últimas etapas del VIH. Se ha demostrado que el aumento de las poblaciones de células Th17 en el intestino es tanto un tratamiento eficaz como posiblemente preventivo. [28]
Aunque todas las células T CD4 + intestinales están gravemente agotadas por el VIH, la pérdida de células Th17 intestinales en particular se ha relacionado con síntomas de infección crónica y patógena por VIH y VIS. La translocación microbiana es un factor importante que contribuye a la inflamación crónica y la activación inmunitaria en el contexto del VIH. [29] En casos no patógenos de VIS, no se observa translocación microbiana. Las células Th17 previenen la infección por VIH grave al mantener la barrera epitelial intestinal durante la infección por VIH en el intestino. [28] Debido a sus altos niveles de expresión de CCR5, el correceptor del VIH, están preferentemente infectados y agotados. [30] Por lo tanto, es a través del agotamiento de las células Th17 que se produce la translocación microbiana.
Además, la pérdida de células Th17 en el intestino conduce a una pérdida de equilibrio entre las células inflamatorias Th17 y las células Treg, sus homólogos antiinflamatorios. Debido a sus propiedades inmunosupresoras, se cree que disminuyen la respuesta antiviral al VIH, lo que contribuye a la patogénesis. Hay más actividad Treg en comparación con la actividad Th17, y la respuesta inmune al virus es menos agresiva y efectiva. [27]
Se ha demostrado que la revitalización de las células Th17 disminuye los síntomas de la infección crónica, incluida la disminución de la inflamación, y da como resultado una mejor respuesta al tratamiento antirretroviral altamente activo (HAART) . Este es un hallazgo importante: la translocación microbiana genera en general una falta de respuesta al TARGA. Los pacientes continúan presentando síntomas y no muestran una carga viral tan reducida como se esperaba. [31] En un modelo de mono SIV-rhesus, se encontró que la administración de IL-21 , una citoquina que se ha demostrado que estimula la diferenciación y proliferación de Th17, disminuye la translocación microbiana al aumentar las poblaciones de células Th17. [28] Es esperanzador que más inmunoterapias dirigidas a las células Th17 puedan ayudar a los pacientes que no responden bien al TARGA.
Además, las células Th17 son reservorios celulares de virus en pacientes sometidos a terapia antirretroviral (además del santuario celular principal que son las células Th foliculares) y deberían contribuir a la latencia de la infección por VIH (Gosselin et al. J Immunol 2010).
Papel de la vitamina D
Se ha descubierto que la forma activa de la vitamina D (1,25-dihidroxivitamina D3) "perjudica gravemente" [32] la producción de las citocinas IL-17 e IL-17F por las células Th17. Por tanto, la forma activa de vitamina D es un inhibidor directo de la diferenciación Th17. De esta manera, se propuso que la administración oral de vitamina D3 sea una herramienta prometedora para el tratamiento de enfermedades mediadas por Th17. [33] En pacientes jóvenes con asma, las células dendríticas tratadas con 1,25-dihidroxivitamina D3 redujeron significativamente el porcentaje de células Th17, así como la producción de IL-17. [34]
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