El receptor de tromboxano ( TP ) también conocido como receptor prostanoide TP es una proteína que en humanos está codificada por el gen TBXA2R . El receptor de tromboxano es una de las cinco clases de receptores prostanoides [5] y fue el primer receptor de eicosanoides clonado. [6] El receptor TP deriva su nombre de su ligando endógeno preferido, el tromboxano A 2 . [5]
TBXA2R | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | TBXA2R , BDPLT13, TXA2-R, receptor de tromboxano A2 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 188070 MGI : 98496 HomoloGene : 825 GeneCards : TBXA2R | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ensembl |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 19: 3,59 - 3,61 Mb | 10: 81,33 - 81,34 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Gene
El gen responsable de dirigir la síntesis del receptor de tromboxano, TBXA2R , se encuentra en el cromosoma 19 en la posición p13.3, abarca 15 kilobases y contiene 5 exones . [7] TBXA2R codifica un miembro de la superfamilia de receptores de siete transmembrana acoplados a proteína G. [8] [9]
Heterogeneidad
Los hallazgos de biología molecular han proporcionado evidencia definitiva para dos subtipos de receptores TP humanos. [5] El TP originalmente clonado de la placenta (343 aminoácidos de longitud) se conoce como la isoforma α y la variante de corte y empalme clonada del endotelio (con 407 aminoácidos), denominada isoforma β. [9] Los primeros 328 aminoácidos son los mismos para ambas isoformas, pero la isoforma β exhibe un dominio citoplásmico C-terminal extendido. [10] Ambas isoformas estimulan las células en parte activando la familia G q de proteínas G. [6] Sin embargo, en al menos ciertos tipos de células, TPα también estimula las células activando la familia Gs de proteínas G, mientras que TPβ también estimula las células activando la clase Gi de proteínas G. Esto conduce a la estimulación o inhibición, respectivamente, de la actividad de la adenilato ciclasa y, por lo tanto, a respuestas celulares muy diferentes. [6] Las diferencias en la secuencia de la cola C-terminal también permiten diferencias significativas en la internalización de los dos receptores y, por lo tanto, en la desensibilización (es decir, pérdida de la capacidad estimulante de la proteína G y, por lo tanto, de las células) después de la activación por un agonista; TP β pero no TP α experimenta internalización inducida por agonistas. [11]
La expresión de las isoformas α y β no es igual dentro o entre diferentes tipos de células. [9] Por ejemplo, las plaquetas expresan altas concentraciones de la isoforma α (y poseen ARN residual para la isoforma β), mientras que la expresión de la isoforma β no se ha documentado en estas células. [9] La isoforma β se expresa en el endotelio humano . [11] Además, cada isoforma de TP puede combinarse físicamente con: a) otra de sus isoformas para producir homodímeros de TPα-TPα o TPβ-TPβ que promueven una señalización celular más fuerte que la lograda por sus contrapartes monoméricas; b) su isoforma opuesta para producir heterodímeros de TPα-TPβ que activan más vías de señalización celular que la isoforma o el homodímero; yc) con el receptor de prostaciclina (es decir, el receptor de IP) para formar heterodímeros de TP-IP que, con respecto a los heterodímeros de TPα-IP, desencadenan una activación particularmente intensa de la adenil ciclasa . El último efecto sobre la adenil ciclasa puede servir para suprimir las acciones estimulantes de las células de TPα y, por lo tanto, algunas de sus acciones potencialmente perjudiciales. [12]
Los ratones y las ratas expresan solo la isoforma TPα. Dado que estos roedores se utilizan como modelos animales para definir las funciones de los genes y sus productos, el hecho de que no tengan dos isoformas de TP tiene una comprensión limitada de las funciones individuales y diferentes de cada isoforma del receptor de TP. [13]
Distribución de tejidos
Históricamente, la participación del receptor de TP en la función de las plaquetas sanguíneas ha recibido la mayor atención. Sin embargo, ahora está claro que los receptores TP exhiben una amplia distribución en diferentes tipos de células y entre diferentes sistemas de órganos. [9] Por ejemplo, los receptores TP se han localizado en tejidos cardiovasculares, reproductivos, inmunológicos, pulmonares y neurológicos, entre otros. [9] [14]
Órgano / Tejido | Células / Líneas celulares | |
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Distribución del receptor de TP [9] | Pulmón, bazo, útero, placenta, aorta, corazón, intestino, hígado, ojo, timo, riñón, médula espinal, cerebro | Plaquetas, Monocitos sanguíneos, Células mesangiales glomerulares, Oligodendrocitos, Miocitos cardíacos, Terminaciones nerviosas simpáticas aferentes en el corazón, Células epiteliales, Células Hela, Células musculares lisas, Células endoteliales, Trofoblastos, Células de Schwann, Astrocitos, Megacariocitos, Células kupferocemiantes, Megacariocitos eritrocitos humanos (HEL), células K562 (leucemia mielógena crónica humana), células HepG2 de hepatoblastoma, timocitos inmaduros, EL-4 (línea de células T de ratón), células de astrocitoma |
Ligandos del receptor TP
Activar ligandos
Los prostanoides estándar tienen las siguientes eficacias relativas como ligandos del receptor en la unión y activación de TP: TXA 2 = PGH2 >> PGD2 = PGE2 = PGF2alpha = PGI2 . Dado que el TXA 2 es muy inestable, los estudios biológicos y de unión al receptor sobre TP se realizan con análogos estables del TXA 2 como I-BOP y U46619 . Estos dos análogos tienen la mitad de su capacidad de unión máxima y potencia estimulante de células a ~ 1 y 10-20 nanomolar , respectivamente; se supone que TXA 2 y PGH2 (que también es inestable) tienen potencias de unión y estimulantes de células dentro de este rango. PGD2, PGE2, PGF2alpha y PGI2 tienen potencias de unión y estimulantes que son> 1000 veces más débiles que I-BOP y, por lo tanto, se supone que no tienen una capacidad apreciable para estimular la TP in vivo. El ácido 20-hidroxieicosatetraenoico (20-HETE) es un agonista completo y ciertos isoprostanos , por ejemplo, 8-iso-PGF2 alfa y 8-iso-PGE2, son agonistas parciales del receptor TP. En modelos animales y tejidos humanos, actúan a través de TP para promover las respuestas plaquetarias y estimular la contracción de los vasos sanguíneos. [15] Los análogos sintéticos de TXA 2 que activan TP pero son relativamente resistentes a la degradación espontánea y metabólica incluyen SQ 26655, AGN192093 y EP 171, todos los cuales tienen potencias de unión y activación para TP similares a I-BOP. [13] [16] [17]
Inhibir ligandos
Varios compuestos sintéticos se unen, pero no activan, TP y por tanto inhiben su activación activando ligandos. Estos antagonistas del receptor incluyen I-SAP, SQ-29548, S-145, domitroban y vapiprost, todos los cuales tienen afinidades para unirse a TP similares a las de I-BOP. Otros antagonistas notables del receptor de TP son Seratrodast (AA-2414), Terutroban (S18886), PTA 2 , 13-APA, GR-32191, Sulotroban (BM-13177), SQ-29,548, SQ-28,668, ONO-3708, Bay U3405 , EP-045, BMS-180.291 y S-145. [5] [18] Muchos de estos antagonistas del receptor de TP se han evaluado como posibles agentes terapéuticos para el asma , la trombosis y la hipertensión . [18] Estas evaluaciones indican que los antagonistas del receptor de TP pueden ser más efectivos que los fármacos que bloquean selectivamente la producción de inhibidores de la sintasa de tromboxano TXA 2 . [18] Este resultado aparentemente paradójico puede reflejar la capacidad de PGH2, cuya producción no es bloqueada por los inhibidores, para sustituir al TXA 2 en la activación de TP. [13] Se han descubierto nuevos antagonistas del receptor TP que también tienen actividad en la reducción de la producción de TXA 2 mediante la inhibición de las ciclooxigenasas y se están desarrollando para probarlos en modelos animales. [19]
Mecanismo de estimulación celular.
El TP se clasifica como un tipo contráctil de receptor prostenoide según su capacidad para contraer diversos tipos de tejidos que contienen músculo liso, como los del pulmón, los intestinos y el útero. [20] TP contrae el músculo liso y estimula diversas respuestas en una amplia gama de otros tipos de células al acoplarse y movilizar una o más familias de la clase de proteína G de moléculas de señalización celular reguladas por receptores . Cuando se une a TXA 2 , PGH 2 u otro de sus agonistas, TP moviliza a miembros de: [14] [21] [22]
- a) Familia de subunidades alfa Gq (es decir, tipos G11, G15 y G16 de proteínas Gq) que activa la fosfolipasa C , IP3 , la movilización de Ca 2+ celular , la proteína quinasa Cs , la miosina quinasa de cadena ligera modulada por calmodulina , las proteínas quinasas activadas por mitógenos , y calcineurina ;
- b) familia G12 / G13 que activa Rho GTPasas que controlan la migración celular y los movimientos de los orgánulos intracelulares;
- c) Familia de subunidades alfa Gs que estimula la adenil ciclasa para elevar los niveles intracelulares de AMPc y, por lo tanto, activar las proteínas quinasas A reguladas por AMPc y, por lo tanto, las vías de señalización celular dependientes de las proteínas quinasas A (ver PKA )
- d) complejo de proteína G atípica Gh / transglutaminasa-2- calreticulina que activa la fosfolipasa C , IP3 , la movilización de Ca 2+ celular , la proteína quinasa C y la proteína quinasa activada por mitógeno pero inhibe la adenil ciclasa.
Tras la activación de estas vías, la capacidad de estimulación celular de los receptores TP se invierte rápidamente mediante un proceso denominado desensibilización homóloga , es decir, TP ya no puede movilizar sus objetivos de proteína G o estimular aún más la función celular. Posteriormente, la isoforma β, pero no α, de TP sufre una internalización del receptor . Estos eventos de regulación negativa del receptor son desencadenados por las quinasas receptoras acopladas a proteína G movilizadas durante la activación del receptor TP. Los agentes independientes del receptor de TP que estimulan a las células para activar las proteínas cinasas C o las proteínas cinasas A también pueden regular negativamente la TP en un proceso denominado desensibilización heteróloga . Por ejemplo, la activación inducida por prostaciclina I2 (PGI2) de su receptor de prostaciclina (IP) y la activación inducida por prostaciclina D2 de su receptor de prostaglandina DP1 provocan la desensibilización del receptor TP mediante la activación de las proteínas quinasas A mientras que la prostaglandina F2 alfa induce la activación de su receptor de prostaglandina F y La activación inducida por prostaglandina E2 de su receptor de prostaglandina EP1 desensibiliza la TP mediante la activación de las proteínas quinasas C. Estas respuestas de desensibilización sirven para limitar la acción de los agonistas del receptor, así como el grado general de excitación celular. [12]
Además de su capacidad para regular a la baja TPα, el receptor IP activa las vías de señalización celular que contrarrestan las activadas por TP. Además, el receptor de IP puede unirse físicamente con el receptor de TPα para formar un complejo heterodímero IP-TPα que, cuando se une a TXA 2 , activa rutas de señales celulares predominantemente acopladas a IP. La naturaleza y extensión de muchas respuestas celulares a la activación del receptor TP son moduladas por el receptor IP y esta modulación puede servir para limitar los efectos potencialmente perjudiciales de la activación del receptor TP (ver la siguiente sección sobre Funciones). [12] [13]
Funciones
Los estudios que utilizan animales modificados genéticamente para carecer del receptor TP y que examinan las acciones de los agonistas y antagonistas de este receptor en animales y en tejidos animales y humanos indican que TP tiene varias funciones en animales y que estas funciones también ocurren, o sirven como paradigma para más estudiar, en humanos.
Plaquetas
Las plaquetas humanas y animales estimuladas por diversos agentes como la trombina producen TXA 2 . La inhibición de esta producción reduce en gran medida las respuestas de agregación y desgranulación de adhesión final de las plaquetas (es decir, secreción de su contenido de gránulos) al estímulo original. Además, las plaquetas de ratones que carecen de receptores TP tienen respuestas de adhesión, agregación y desgranulación igualmente defectuosas y estos ratones deficientes en TP no pueden formar coágulos de sangre estables y, en consecuencia, presentan tendencias hemorrágicas. TP, como muestran los estudios, es parte de un circuito de retroalimentación positiva que funciona para promover la adhesión, agregación, desgranulación y respuestas de coagulación sanguínea inducidas por plaquetas in vitro e in vivo. Las funciones de TP dirigidas a las plaquetas son en muchos aspectos opuestas a las del receptor de IP . Esto indica además (ver sección anterior) que el equilibrio entre los ejes TXA 2 -TP y PGI 2 -IP contribuye a regular la función plaquetaria, la coagulación sanguínea y el sangrado. [14] [13]
Sistema cardiovascular
Los estudios en modelos animales indican que la activación del receptor TP contrae las células del músculo liso vascular y actúa sobre los tejidos cardíacos para aumentar la frecuencia cardíaca, desencadenar arritmias cardíacas y producir isquemia miocárdica . Estos efectos pueden ser la base, al menos en parte, de los efectos protectores de la desactivación del gen TP en ratones. TP (- / -) ratones son: a) resistente al choque cardiogénico causada por la infusión del agonista de TP, U46619, o la prostaglandina y el tromboxano A 2 precursor, el ácido araquidónico ; b) parcialmente protegido del daño cardíaco causado por la hipertensión en ratones deficientes en receptores de IP alimentados con una dieta rica en sal; c) se evita el desarrollo de hipertensión inducida por angiotensina II e inducida por éster metílico de N-nitroarginina junto con hipertrofia cardíaca asociada; d) resistente al daño vascular causado por la lesión de la arteria carótida externa inducida por catéter de balón; e) menos probabilidades de desarrollar una disfunción grave de la microcirculación hepática causada por TNFα así como daño renal causado por TNFα o endotoxina derivada de bacterias ; y f) lento en el desarrollo vascular aterosclerosis en ApoE ratones gen knockout. [12] [13] [14] [23] Además, los antagonistas del receptor TP disminuyen el tamaño del infarto de miocardio en varios modelos animales de esta enfermedad y bloquean la disfunción cardíaca causada por isquemia tisular extensa en modelos animales de preacondicionamiento isquémico remoto . [24] Por lo tanto, TP tiene funciones de amplio rango que tienden a ser perjudiciales para la red cardiovascular en animales y, muy probablemente, en humanos. Sin embargo, las funciones de TP no son uniformemente dañinas para el sistema cardiovascular: los ratones con receptores de TP agotados muestran un aumento en el daño cardíaco, así como la mortalidad debido a la infección por tripanosoma cruzi . El mecanismo o mecanismos detrás de este supuesto efecto protector y su aplicabilidad a los seres humanos aún no se conocen. [14]
Ácido 20-hidroxieicosatetraenoico (20-HETE), un producto del ácido araquidónico formado por omega hidroxilasas del citocromo P450 , [25] y ciertos isoprostanos, que se forman por ataque de radicales libres no enzimáticos sobre el ácido araquidónico, [17] contraen las arterias humanas y de roedores. preparaciones activando directamente TP. Si bien es significativamente menos potente que el tromboxano A2 en la activación de este receptor, los estudios en preparaciones de arterias cerebrales de ratas y humanos indican que el aumento del flujo sanguíneo a través de estas arterias desencadena la producción de 20-HETE, que a su vez se une a los receptores TP para constreñir estos vasos y, por lo tanto, reducir su flujo sanguíneo. . Actuando en esta última capacidad, se propone que el 20-HETE funciona como un análogo del TXA 2 para regular el flujo sanguíneo al cerebro y posiblemente a otros órganos. [15] [26] Los isoprostanos se forman en los tejidos que sufren estrés oxidativo agudo o crónico , como ocurre en los sitios de inflamación y las arterias de los pacientes diabéticos. [17] Se forman altos niveles de isoprostanos en los vasos sanguíneos isquémicos o lesionados de otro modo y, al actuar a través de la TP, pueden estimular la inflamación arterial y la proliferación del músculo liso; se propone que este eje isoprostano-TP contribuya al desarrollo de la aterosclerosis y, por lo tanto, a los ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares en humanos. [17] [19]
Reactividad alérgica pulmonar
La activación del receptor TP contrae las preparaciones de músculo liso bronquial obtenidas de modelos animales y humanos y contrae las vías respiratorias en modelos animales. [14] En un modelo de asma de ratón (es decir, hipersensibilidad a la ovalabúmina), un antagonista del receptor de TP disminuyó el número de eosinófilos que se infiltraron en el pulmón según su contenido en el líquido de lavado broncoalveolar y en un modelo de ratón de asta inducida por ácaros del polvo, deleción de TBXA2R previno el desarrollo de contracción de las vías respiratorias y respuestas de eosinofilia pulmonar al alérgeno. Otros agonistas del receptor TP también redujeron la reactividad bronquial de las vías respiratorias al alérgeno, así como los síntomas en voluntarios con asma. [27] El receptor TP parece desempeñar un papel esencial en las acciones proasmáticas del leucotrieno C4 (LTC4): en ratones sensibilizados con ovoalbúmina, el leucotrieno C4 aumentó el número de eosinófilos en el líquido de lavado broncoalveolar y simultáneamente disminuyó los porcentajes de eosinófilos en sangre, pero estas respuestas no se produjeron en ratones deficientes en TBXA2R . LTC4 también estimuló la expresión pulmonar de las moléculas de adhesión intracelular proinflamatorias, ICAM-1 y VCAM-1 mediante un mecanismo dependiente del receptor de TP. [28] Estos hallazgos sugieren que TP contribuye al asma en modelos animales al menos en parte al mediar las acciones de LTC4. Se requieren más estudios para determinar si los antagonistas del receptor de TP podrían ser útiles para tratar el asma y otros síndromes de constricción de las vías respiratorias, como las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas en humanos.
Útero
Junto con PGF2α que actúa a través de su receptor FP , TXA 2 que actúa a través de TP contrae las preparaciones de músculo liso uterino de roedores y humanos. Dado que el útero humano pierde su sensibilidad a PGP2α pero no a TXA 2 durante las primeras etapas del trabajo de parto en el parto vaginal , se sugiere que los agonistas de TP podrían ser útiles para tratar las fallas del trabajo de parto prematuro. [14]
Sistema inmune
La activación de los receptores TP estimula las respuestas proinflamatorias de las células endoteliales vasculares tales como el aumento de la expresión de proteínas de adhesión a la superficie celular (es decir, ICAM-1 , VCAM-1 y E-selectina ); estimula la apoptosis (es decir, la muerte celular) de los linfocitos CD4 + y CD8 + ; provoca la quimiocinesis (es decir, el movimiento celular) de las células T nativas ; y altera la adhesión de las células dendríticas a las células T , inhibiendo así la proliferación de células T dependiente de las células dendríticas. Los ratones deficientes en TP exhiben una respuesta de hipersensibilidad de contacto mejorada a los timocitos de DNFB en el timo de estos ratones deficientes que son resistentes a la apoptosis inducida por lipopolisacáridos . Los ratones con agotamiento del receptor de TP también desarrollan gradualmente con la edad linfadenopatía extensa y, asociada con esto, aumentan las respuestas inmunes a antígenos extraños. Estos estudios indican que la señalización de TXA2-TP funciona como un regulador negativo de las interacciones de las células DC-T y, por lo tanto, posiblemente la adquisición de inmunidad adquirida en ratones. Se necesitan más estudios para traducir estos estudios con ratones a los seres humanos. [14] [29] [30]
Cáncer
Se ha descrito una mayor expresión de ciclooxigenasas y su posible implicación en la progresión de varios cánceres humanos. Algunos estudios sugieren que el metabolito TXA 2 aguas abajo de estas ciclooxigenasas junto con su receptor TP contribuyen a mediar esta progresión. La activación de TP estimula la proliferación, migración, neovascularización , invasividad y metástasis de células tumorales en modelos animales, modelos de células animales y humanas y / o muestras de tejido humano en cánceres de próstata, mama, pulmón, colon, cerebro y vejiga. [14] [31] Estos hallazgos, aunque sugestivos, necesitan estudios traslacionales para determinar su relevancia para los cánceres humanos citados.
Significación clínica
Se ha encontrado que casos aislados de humanos con tendencias hemorrágicas leves a moderadas tienen mutaciones en TP que están asociadas con defectos en la unión de estos receptores de análogos de TXA 2 , activación de vías de señal celular y / o respuestas funcionales plaquetarias no solo a agonistas de TP sino también a los agentes que estimulan las plaquetas mediante mecanismos independientes de TP (consulte la sección Genómica a continuación). [15]
Fármacos en uso dirigidos a TP
El antagonista del receptor de TP, Seratrodast, se comercializa en Japón y China para el tratamiento del asma. La picotamida , un inhibidor dual de la síntesis de TP y TXA 2 , está autorizada en Italia para el tratamiento de la trombosis arterial clínica y la enfermedad arterial periférica. [15] Estos medicamentos aún no están autorizados para su uso en otros países.
Ensayos clínicos
Si bien se han demostrado roles funcionales para la señalización del receptor TP en diversos procesos homeostáticos y patológicos en modelos animales, en humanos estos roles se han demostrado principalmente con respecto a la función plaquetaria, la coagulación sanguínea y la hemostasia . También se ha propuesto que TP esté involucrado en la regulación de la presión sanguínea y del flujo sanguíneo de órganos en humanos; hipertensión esencial e inducida por el embarazo; complicaciones vasculares debidas a la anemia de células falciformes; otras enfermedades cardiovasculares que incluyen ataque cardíaco , accidente cerebrovascular y enfermedades de las arterias periféricas ; contracción uterina durante el parto; y modulación de respuestas inmunes innatas y adaptativas , incluidas las que contribuyen a diversas enfermedades alérgicas e inflamatorias del intestino, pulmón y riñón. [9] Sin embargo, muchos de los estudios de tejidos y modelos animales que respaldan estas funciones sugeridas aún no se han demostrado directamente aplicables a las enfermedades humanas. Los estudios para proporcionar estas pruebas se basan principalmente en determinar si los antagonistas del receptor de TP son clínicamente útiles. Sin embargo, estos estudios se enfrentan a problemas de fármacos que se dirigen indirectamente a la TP (p. Ej., Antiinflamatorios no esteroideos que bloquean la producción de TXA 2 ) o que eluden la TP (p. Ej., Antagonistas de P2Y12 que inhiben la activación plaquetaria y antagonistas de corticosteroides y cisteinil leucotrienos 1 que suprimen alérgicos y / o reacciones inflamatorias) son tratamientos eficaces para muchas enfermedades supuestamente dependientes de TP. Es probable que estos medicamentos sean más baratos y pueden tener efectos secundarios más graves que los medicamentos dirigidos a TP. [14] Estas consideraciones pueden ayudar a explicar por qué relativamente pocos estudios han examinado la utilidad clínica de los fármacos dirigidos a TP. Se han realizado o están en curso los siguientes estudios de traducción de los antagonistas de TP: [27] [19]
- En un examen no aleatorizado y no controlado, 4 semanas de tratamiento con el antagonista del receptor de TP AA-2414 redujeron significativamente la reactividad bronquial en pacientes asmáticos. Un estudio de seguimiento doble ciego controlado con placebo de pacientes asmáticos encontró que el antagonista del receptor de TP Seratrodast redujo significativamente el flujo de las vías respiratorias (es decir, el FEV1), la variación diurna del FEV1, la respuesta de las vías respiratorias a la estimulación contractiva, la inflamación de las vías respiratorias y el contenido de mediadores proalérgicos en las vías respiratorias. (es decir, RANTES , CCL3 , CCL7 , y eotaxina ).
- En un estudio de fase 3 , el antagonista de TP Terutroban se probó frente a la aspirina como preventivo de episodios de isquemia recurrentes y nuevos en pacientes con accidentes cerebrovasculares recientes o ataques isquémicos transitorios . El estudio no alcanzó sus puntos finales primarios en comparación con los controles tratados con aspirina y se detuvo; los pacientes tratados con el fármaco experimentaron un aumento significativo de episodios hemorrágicos menores.
- Un estudio que comparó la seguridad y eficacia del antagonista de TP ridogrel con la aspirina como terapia adyuvante en el tratamiento emergente de un ataque cardíaco con el agente que disuelve el coágulo estreptoquinasa encontró que el ridogrel no produjo una mejora significativa en la resolución del coágulo, pero se asoció con una menor incidencia de ataque cardíaco recurrente. , angina recurrente y nuevos accidentes cerebrovasculares sin causar complicaciones de sangrado excesivo **.
- Ifetroban, antagonista de TP, se encuentra en fase 2 de desarrollo clínico para el tratamiento de la insuficiencia renal.
Además de los antagonistas de TP anteriores , se encuentran en desarrollo clínico fármacos que tienen acciones inhibidoras duales, ya que bloquean no solo la TP sino que también bloquean la enzima responsable de producir TXA2 2 , la tromboxano-A sintasa . Estos estudios de inhibidores duales incluyen: [15]
- Un estudio a largo plazo en pacientes diabéticos comparó la picotamida de doble inhibidor con la aspirina para mejorar los síntomas de isquemia causados por enfermedades de las arterias periféricas no encontró diferencias en los puntos finales primarios, pero también encontró que la terapia con picotamida redujo significativamente la mortalidad cardiovascular durante un ensayo de 2 años.
- Se suspendió un ensayo clínico de fase 2 del inhibidor dual Terbogrel para tratar la vasoconstricción debido a su inducción de dolor en las piernas.
- El inhibidor dual EV-077 se encuentra en fase de desarrollo clínico II.
Genómica
Se ha encontrado que varios casos aislados y / o hereditarios de pacientes que sufren una diátesis hemorrágica leve a moderadamente grave se asocian con mutaciones en el gen TBXA2R que conducen a anomalías en la expresión, ubicación subcelular o función de su producto TP. Estos casos incluyen: [15] [32]
- Una mutación sin sentido que hace que el triptófano (Trp) sea reemplazado por cisteína (Cys) como su aminoácido 29 (es decir, Trp29Cys) produce un TP que responde menos a la estimulación de un agonista de TP, menos capaz de activar su objetivo de proteína Gq G, y pobremente expresado en la superficie de la célula. Algunas o quizás todas estas fallas pueden reflejar la falla de este TP mutado para formar dímeros TP-TP.
- Una mutación Asn42Ser produce un TP que permanece en el aparato de Golgi de la célula y no se expresa en la superficie celular.
- Una mutación de Asp304Asn produce un TP que presenta una unión y una capacidad de respuesta reducidas a un agonista de TP.
- Una mutación Arg60Leu produce un TP que se expresa normalmente y normalmente se une a un agonista de TP pero no activa su objetivo de proteína Gq G.
- Una mutación de sentido erróneo que reemplaza a la timina (T) con guanina (G) como el nucleótido 175 (c.175C> T) en el gen TBXA2R , así como las mutaciones Cc87G> C y c.125A> G producen TP que están mal expresados.
- Una mutación c.190G> A produce una TP que se une de forma deficiente a un agonista de TP.
- Una duplicación de guanina (G) en el nucleótido 167º provoca una mutación de Frameshift (c.165dupG) en el aminoácido nº 58 para producir un mutante TP pobremente expresado.
Las variaciones del polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en el gen TBXA2R se han asociado con enfermedades alérgicas y cardiovasculares; estos incluyen: [33] [34]
- El metanálisis de varios estudios realizados en diferentes grupos de prueba de población ha confirmado una asociación de la variante 924C> T del polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) TBXA2R con un mayor riesgo de desarrollar asma. La frecuencia de la variante SNP 795T> C en TBXA2R se encontró en estudios separados de grupos de prueba de Corea del Sur y Japón y la frecuencia de la variante de SNP -6484C> T que precede al gen TBXA2R en un estudio de un grupo de prueba de Corea del Sur resultó ser elevado en pacientes que padecen un tipo de asma grave denominado asma inducida por aspirina . Las variantes de SNP 795T> C y 924C> T codifican un receptor TP que exhibe un aumento de la unión y la capacidad de respuesta a los análogos de TXA 2 . La variante de SNP -4684T se asoció con una reducción de la actividad del promotor del gen en el gen TBXA2R y una mayor incidencia de desarrollar urticaria inducida por aspirina en un grupo de prueba coreano.
- La variante de SNP rs768963 en TBX2R se asoció con una mayor frecuencia de aterosclerosis de arterias grandes , oclusión de arterias pequeñas y accidente cerebrovascular en dos estudios separados de grupos de prueba chinos. En uno de los últimos grupos, el haplotipo TTGT de C795T-T924C-G1686A-rs768963 fue significativamente menos frecuente en pacientes que sufrían un accidente cerebrovascular. La variante de SNP rs13306046 mostró una reducción en la represión inducida por microARN de la expresión del gen TBXA2R y se asoció con una disminución de la presión arterial en un grupo de prueba caucásico escandinavo.
Ver también
- Receptor de eicosanoides
Referencias
- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000006638 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000034881 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ a b c d Devillier P, Bessard G (1997). "Tromboxano A 2 y prostaglandinas relacionadas en las vías respiratorias". Fundam Clin Pharmacol . 11 (1): 2-18. doi : 10.1111 / j.1472-8206.1997.tb00163.x . PMID 9182072 . S2CID 20514470 .
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enlaces externos
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