El cáncer de mama triple negativo (a veces abreviado TNBC ) es cualquier cáncer de mama que no expresa los genes del receptor de estrógeno (ER), receptor de progesterona (PR) y HER2 / neu . [1] Esto hace que sea más difícil de tratar ya que la mayoría de las terapias hormonales se dirigen a uno de los tres receptores, por lo que los cánceres triple negativos a menudo requieren terapias combinadas . En ocasiones, triple negativo se utiliza como término sustituto de tipo basal ; sin embargo, una clasificación más detallada puede proporcionar una mejor orientación para el tratamiento y mejores estimaciones para el pronóstico. [2]
Los cánceres de mama triple negativos comprenden un grupo muy heterogéneo de cánceres. Existe información contradictoria sobre el pronóstico para los diversos subtipos, pero parece que el índice de pronóstico de Nottingham es válido y, por lo tanto, el pronóstico general es bastante similar al de otros cánceres de mama del mismo estadio, excepto que se requiere un tratamiento más agresivo. [3] Se sabe que algunos tipos de cáncer de mama triple negativo son más agresivos y tienen un pronóstico precario, mientras que otros tipos tienen un pronóstico muy similar o mejor que los cánceres de mama con receptores hormonales positivos. [4] Entre los pacientes con cáncer de mama, entre el 15 y el 20% de las mujeres han sido diagnosticadas como triple negativo, mientras que se ha descubierto que la mayoría de los pacientes con TNBC son mujeres jóvenes o mujeres con una mutación en el gen BRCA1 . [5] Los datos agrupados de todos los subtipos triple negativos sugieren que, con un tratamiento óptimo, las tasas de supervivencia a 20 años son muy cercanas a las del cáncer de hormonas positivas. [2]
Los cánceres de mama triple negativos tienen un patrón de recaída que es muy diferente de los cánceres de mama hormonas positivos: el riesgo de recaída es mucho mayor durante los primeros 3 a 5 años, pero desciende drásticamente y sustancialmente por debajo del de los cánceres de mama hormonas positivos después. Este patrón de recaída se ha reconocido para todos los tipos de cánceres triple negativos para los que existen datos suficientes, aunque las tasas absolutas de recaída y supervivencia difieren entre los subtipos. [2] [4]
Causa
Una causa conocida de cáncer de mama triple negativo son las mutaciones de la línea germinal . Estas son alteraciones dentro del linaje hereditario que se transmite a la descendencia. Debido a su alta predisposición a los cánceres de mama, ovarios, páncreas y próstata, los genes BRCA1 y BRCA2 se identificaron como de alto riesgo de triple negativo (Pruss 2014). Los cambios o mutaciones en los loci 19p13.1 y MDM4 también se han asociado con el cáncer de mama triple negativo, pero no con otras formas de cáncer de mama. Por lo tanto, los tumores triple negativos se pueden distinguir de otros subtipos de cáncer de mama por un patrón único de alteraciones comunes y raras de la línea germinal (Kristen 2013).
Clasificación
Los cánceres de mama triple negativos (TNBC) a veces se clasifican en cánceres de "tipo basal" y otros; sin embargo, no existe un esquema de clasificación estándar. Los cánceres de tipo basal se definen con frecuencia mediante tinción con citoqueratina 5/6 y EGFR . Sin embargo, todavía no se han estandarizado criterios claros o valores de corte. [2] Aproximadamente el 75% de los cánceres de mama de tipo basal son triple negativo.
Algunos TNBC sobreexpresan el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) [6] [7] o la glucoproteína transmembrana NMB (GPNMB).
En el examen histológico, los tumores de mama triple negativos se incluyen principalmente en las categorías de carcinoma de células secretoras o tipos de adenoides quísticos (ambos considerados menos agresivos); cánceres medulares y carcinomas ductales invasivos de grado 3 sin subtipo específico; y cánceres metastásicos muy agresivos . [2] El TNBC medular en mujeres más jóvenes con frecuencia está relacionado con BRCA1 .
Las formas raras de cáncer de mama triple negativo son el carcinoma apocrino y escamoso . El cáncer de mama inflamatorio también suele ser triple negativo.
Muchas proteínas como Caveolin 1/2, Survivin se investigan como posibles factores de clasificación o pronóstico.
Los TNBC se han clasificado mediante un análisis integrador de datos genómicos del cáncer (número de copias de ADN, metilación del ADN y ARNm) y datos de PPI desde un punto de vista pronóstico, y varias subredes clave (es decir, ubiquitina / proteasoma, sistema del complemento, Warburg relacionado con el metabolismo). efecto, tráfico de superficie de células ER-Golgi, transcripción) significativamente relacionados con la supervivencia del paciente. [8]
Tratamiento
El tratamiento estándar es la cirugía con quimioterapia y radioterapia adyuvantes . Como variación, la quimioterapia neoadyuvante se usa con mucha frecuencia para los cánceres de mama triple negativos, ya que son más susceptibles al régimen a base de platino, lo que permite una mayor tasa de cirugías para conservar la mama. Se pueden obtener detalles importantes sobre la capacidad de respuesta individual de cánceres particulares al evaluar la respuesta a esta forma de quimioterapia. Sin embargo, la mejora en la conservación de la mama es solo del 10 al 15% y las pistas sobre la capacidad de respuesta individual han demostrado de manera concluyente que mejoran los resultados.
Los TNBC son generalmente muy susceptibles a la quimioterapia. En algunos casos, sin embargo, la respuesta completa temprana no se correlaciona con la supervivencia general. Esto hace que sea particularmente complicado encontrar la quimioterapia óptima. La adición de un taxano a la quimioterapia parece mejorar sustancialmente el resultado. [2] [9]
El cáncer de mama triple negativo relacionado con BRCA1 parece ser particularmente susceptible a la quimioterapia, incluidos los agentes a base de platino y los taxanos.
Aunque las mutaciones en genes individuales no fueron predictivas individualmente, los tumores de TNBC con mutaciones en genes involucrados en las vías del receptor de andrógenos (AR) y FOXA1 fueron mucho más sensibles a la quimioterapia. Las mutaciones en la vía AR / FOXA1 proporcionan un marcador novedoso para identificar a los pacientes con TNBC quimiosensibles que pueden beneficiarse de los regímenes de quimioterapia estándar de atención actual. Las mutaciones que redujeron los niveles de ARN de BRCA1 o BRCA2 funcional se asociaron con resultados de supervivencia significativamente mejores. Esta firma de deficiencia de BRCA define un nuevo subtipo de TNBC altamente quimiosensible. Los tumores TNBC deficientes en BRCA tienen una mayor tasa de carga de mutaciones clonales, definida como más tumores clonales con un mayor número de mutaciones por clon, y también se asocian con un mayor nivel de activación inmune, lo que puede explicar su mayor quimiosensibilidad. [10]
Trodelvy ™ ( sacituzumab govitecan ), un anticuerpo anti-Trop-2 ligado a SN-38, desarrollado por Immunomedics Inc. (ahora Gilead Sciences ) fue aprobado por la FDA el 22 de abril de 2020 para el tratamiento de TNBC metastásico. [11] Trodelvy ™ había recibido previamente una revisión prioritaria de la FDA , una terapia innovadora y designaciones de vía rápida . [11]
Epidemiología
El cáncer de mama triple negativo representa aproximadamente el 15-25% de todos los casos de cáncer de mama [12] . La proporción global de TNBC es muy similar en todos los grupos de edad. Las mujeres más jóvenes tienen una tasa más alta de TNBC basal o relacionada con BRCA, mientras que las mujeres mayores tienen una mayor proporción de subtipos apocrinos, similares a lo normal y raros, incluido el TNBC neuroendocrino. [2]
Un estudio en los EE. UU. Dice que, entre las mujeres más jóvenes, las mujeres afroamericanas e hispanas tienen un mayor riesgo de TNBC, [13] y los afroamericanos enfrentan un peor pronóstico que otros grupos étnicos. [14]
En 2009, un estudio de casos y controles de 187 pacientes con cáncer de mama triple negativo describió un aumento de 2,5 en el riesgo de cáncer de mama triple negativo en mujeres que usaron anticonceptivos orales (AO) durante más de un año, en comparación con las mujeres que usaron AO durante menos de un año o nunca. [15] El mayor riesgo de cáncer de mama triple negativo fue de 4,2 entre las mujeres de 40 años o menos que usaron anticonceptivos orales durante más de un año, mientras que no hubo un mayor riesgo para las mujeres entre las edades de 41 y 45 años. aumento de la duración del uso de anticonceptivos orales, aumento del riesgo de cáncer de mama triple negativo.
Investigación / ensayos clínicos
Los inhibidores de la angiogénesis y del EGFR (HER-1) se prueban con frecuencia en entornos experimentales y han demostrado su eficacia. [ cita requerida ] Las modalidades de tratamiento no están lo suficientemente establecidas para el uso normal, y no está claro en qué etapa se usan mejor y qué pacientes se beneficiarían.
Para 2009, se estaban probando varias estrategias nuevas para el TNBC en ensayos clínicos, [7] incluido el inhibidor de PARP BSI 201 , [16] NK012 . [17]
Un nuevo conjugado anticuerpo-fármaco conocido como Glembatumumab vedotin (CDX-011), que se dirige a la proteína GPNMB , también ha mostrado resultados alentadores en ensayos clínicos en 2009. [18]
Los inhibidores de PARP se habían mostrado prometedores en los primeros ensayos [16], pero fracasaron en algunos ensayos posteriores. [19]
Noviembre de 2013: ha comenzado un ensayo clínico de fase II de aprobación acelerada (METRIC) que investiga glembatumumab vedotin versus capecitabina , y se espera que inscriba a 300 pacientes con TNBC metastásico que exprese GPNMB. [20]
Tres ensayos de etapa inicial informaron resultados de TNBC en junio de 2016, para IMMU-132 , Vantictumab y atezolizumab en combinación con la quimioterapia nab-paclitaxel . [21]
En 2019, CytoDyn inició un ensayo de Fase 1b / 2 con su anticuerpo monoclonal humanizado, leronlimab ( PRO 140 ), en combinación con quimioterapia tras resultados sólidos en modelos animales murinos. Entre otros mecanismos de acción, se cree que el leronlimab inhibe la metástasis al inhibir el receptor CCR5 en las superficies celulares, que se expresa comúnmente en el cáncer de mama triple negativo. El 11 de noviembre de 2019, CytoDyn informó que el primer paciente de TNBC inyectado según su protocolo sin tratamiento previo (no tratado previamente por cáncer de mama triple negativo) demostró niveles significativamente reducidos de células tumorales circulantes (CTC) y una disminución del tamaño del tumor a las dos semanas y cinco Intervalos de observación de una semana en comparación con las observaciones iniciales. Las CTC son un criterio de valoración sustituto potencial en los ensayos oncológicos, con niveles reducidos que sugieren un beneficio clínico a largo plazo. [22] [23]
Investigación / especulaciones preclínicas
Los cánceres de mama triple negativos (TNBC) tienen, en promedio, una captación de flúor-18 fluorodesoxiglucosa (FDG) significativamente mayor (medida por los valores de SUVmáx) en comparación con la captación en tumores ER + / PR + / HER2- utilizando tomografía por emisión de positrones con flúor-18 fluorodesoxiglucosa ( FDG-PET ). [24] Se especula que el aumento de la glucólisis en estos tumores probablemente esté relacionado con su biología agresiva.
El fármaco para la diabetes de uso generalizado, la metformina , es prometedor para el tratamiento del cáncer de mama triple negativo. [25] Además, la metformina puede influir en las células cancerosas a través de efectos indirectos (mediados por la insulina) o puede afectar directamente la proliferación celular y la apoptosis de las células cancerosas. Los estudios de laboratorio epidemiológicos y preclínicos indican que la metformina tiene efectos antitumorales, a través de al menos dos mecanismos, ambos relacionados con la activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK). En 2009 se está planificando un ensayo de fase III a gran escala de metformina en el contexto del cáncer de mama adyuvante. [26]
Las células de cáncer de mama triple negativas dependen de la glutatión-S-transferasa Pi1, y un inhibidor (LAS17) muestra resultados alentadores en un estudio preclínico. [27]
Ver también
- Fundación contra el cáncer de mama triple negativo
Referencias
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enlaces externos
- El sitio oficial de la Fundación de cáncer de mama triple negativo