Macrófagos asociados a tumores
De Wikipedia, la enciclopedia libre
Saltar a navegación Saltar a búsqueda

Los macrófagos asociados a tumores ( TAM ) son una clase de células inmunes presentes en grandes cantidades en el microambiente de los tumores sólidos. Están muy involucrados en la inflamación relacionada con el cáncer. Se sabe que los macrófagos se originan a partir de monocitos sanguíneos derivados de la médula ósea (macrófagos derivados de monocitos) o progenitores del saco vitelino (macrófagos residentes en tejidos), pero el origen exacto de los TAM en tumores humanos aún no se ha esclarecido. [1] La composición de macrófagos derivados de monocitos y macrófagos residentes en tejidos en el microambiente del tumor depende del tipo, estadio, tamaño y ubicación del tumor, por lo que se ha propuesto que la identidad y heterogeneidad de TAM es el resultado de interacciones entre tumores y señales derivadas, específicas de tejido y de desarrollo. [2]

Función

Aunque existe cierto debate, la mayoría de la evidencia sugiere que los TAM tienen un fenotipo promotor de tumores. Los TAM afectan la mayoría de los aspectos de la biología de las células tumorales e impulsan fenómenos patológicos que incluyen la proliferación de células tumorales, la angiogénesis tumoral, la invasión y metástasis , la inmunosupresión y la resistencia a los fármacos. [3] [4]

Angiogénesis

La angiogénesis tumoral es el proceso por el cual un tumor forma nuevos vasos sanguíneos para mantener un suministro de nutrientes y oxígeno y crecer más allá de unos pocos milímetros de tamaño. La formación de vasculatura también facilita el escape de células malignas a la circulación sanguínea y la aparición de metástasis. Uno de los principales mecanismos promotores de tumores de los TAM es la secreción de potentes factores proangiogénicos. El factor angiogénico más expresado y mejor caracterizado producido por los TAM es el factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A). [5] Los TAM se acumulan en las regiones hipóxicas del tumor, lo que induce la expresión de factores inducibles por hipoxia.(HIF-1) que regulan la expresión de VEGF. Además de producir VEGF-A, se ha demostrado que los TAM modulan la concentración de VEGF-A a través de la actividad de la metaloproteinasa de matriz (MMP) -9 [6] y al producir WNT7B que induce a las células endoteliales a producir VEGF-A. [7]

Además de VEGF-A, los TAM secretan los factores proangiogénicos factor de necrosis tumoral α (TNFα), factor básico de crecimiento de fibroblastos , activador del plasminógeno de tipo uroquinasa , adrenomedulina y semaforina 4D . [5] Además, las citocinas producidas por los TAM inducen a las células tumorales a producir factores proangiogénicos, trabajando de manera cooperativa para activar el interruptor angiogénico.

Se ha demostrado que una clase de TAM que expresa Tie2 induce la angiogénesis tumoral. [8] Tie2 + TAM se asocian con los vasos sanguíneos a través de la angiopoyetina-2 producida por las células endoteliales y activan la angiogénesis a través de la señalización paracrina. Cuando se une la angiopoyetina-2, estos TAMs expresión regular al alza de los factores más angiogénicos, tales como la timidina fosforilasa y la catepsina B . La angiopoyetina-2 también hace que Tie2 + TAM expresen factores reguladores de células T interleucina (IL) -10 y ligando de quimiocinas (motivo CC) (CCL) 17; estos factores limitan la proliferación de células T y regulan positivamente la expansión de las células T reguladoras, lo que permite que las células tumorales eviten las respuestas inmunitarias. [9] Además, el factor estimulante de colonias-1 producido por tumores (CSF1), que regula el linaje de macrófagos, aumenta la expresión de Tie2 en TAM, lo que sugiere que los TAM de CSF1 y Tie2 + pueden desempeñar un papel en el cambio angiogénico. [10]

La linfangiogénesis tumoral está estrechamente relacionada con la angiogénesis tumoral, y existe evidencia sustancial de que los factores producidos por los TAM, especialmente los de la familia VEGF y sus receptores tirosina quinasas, son responsables de este vínculo. [11] [12] En las regiones con poco oxígeno de un tumor sólido, las células supresoras derivadas de mieloides mononucleares (M-MDSC) se convierten rápidamente en macrófagos asociados a tumores. Además, la diafonía entre M-MDSC y otros macrófagos mejora las actividades de protumor de los TAM. [13]

Inmunosupresión

Una de las principales funciones de los TAM es suprimir la respuesta inmunitaria antitumoral mediada por células T. El análisis de expresión génica de modelos de ratón de cáncer de mama y fibrosarcoma muestra que los TAM tienen perfiles transcripcionales inmunosupresores y expresan factores que incluyen IL-10 y factor de crecimiento transformante β (TGFβ). [14] [15] En humanos, se ha demostrado que los TAM suprimen directamente la función de las células T a través de la presentación superficial del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) en el carcinoma hepatocelular [16] y los homólogos de B7 en el carcinoma de ovario, [17] que activan la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) y el antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos(CTLA-4), respectivamente, en células T. Las señales inhibidoras de PD-1 y CTLA-4 son puntos de control inmunitarios y la unión de estos receptores inhibidores por sus ligandos previene la señalización del receptor de células T, inhibe la función citotóxica de las células T y promueve la apoptosis de las células T. [2] [18] HIF-1α también induce a los TAM a suprimir la función de las células T a través de la arginasa-1, pero el mecanismo por el cual esto ocurre aún no se comprende completamente. [19] Recientemente, Siglec-15 también se ha identificado como una molécula inmunosupresora que se expresa únicamente en los TAM y podría ser un objetivo terapéutico potencial para la inmunoterapia contra el cáncer. [20]

Subtipos

Históricamente, los TAM se han descrito como pertenecientes a dos categorías: M1 y M2. M1 se refiere a macrófagos que experimentan activación "clásica" por interferón-γ (IFNγ) con lipopolisacárido (LPS) o TNF, mientras que M2 se refiere a macrófagos que experimentan activación "alternativa" por IL-4 . [21] Se observa que los macrófagos M1 tienen una función proinflamatoria y citotóxica (antitumoral); Los macrófagos M2 son antiinflamatorios (protomorales) y promueven la cicatrización de heridas. Sin embargo, el uso de la polarización M1 / ​​M2El paradigma ha llevado a una terminología confusa ya que M1 / ​​M2 se usan para describir macrófagos maduros, pero el proceso de activación es complejo e involucra muchas células relacionadas en la familia de macrófagos. Además, con evidencia reciente de que las poblaciones de macrófagos son específicas de tejidos y tumores, [2] se ha propuesto que clasificar los macrófagos, incluidos los TAM, como pertenecientes a dos subconjuntos estables distintos es insuficiente. [21] Más bien, los TAM deben considerarse como existentes en un espectro. Se han propuesto sistemas de clasificación más completos que dan cuenta de la naturaleza dinámica de los macrófagos, [2] pero no han sido adoptados por la comunidad de investigación inmunológica.

Significación clínica

En muchos tipos de tumores, se ha demostrado que el nivel de infiltración de TAM tiene un valor pronóstico significativo . Los TAM se han relacionado con un mal pronóstico en cáncer de mama , cáncer de ovario , tipos de glioma y linfoma ; mejor pronóstico en cánceres de colon y estómago y pronóstico tanto malo como mejor en cánceres de pulmón y próstata . [22]

Clínicamente, en 128 pacientes con cáncer de mama se encontró que las pacientes con más macrófagos asociados a tumores M2 tenían tumores de mayor grado, mayor densidad de microvasos y peor supervivencia general. Los pacientes con más macrófagos asociados a tumores M1 mostraron el efecto contrario. [23] [24]

Como objetivo de las drogas

Los inhibidores de CSF1R se han desarrollado como una ruta potencial para reducir la presencia de TAM en el microambiente tumoral. [25] A partir de 2017, los inhibidores de CSF1R que se encuentran actualmente en ensayos clínicos en etapa temprana incluyen Pexidartinib , PLX7486 , ARRY-382, JNJ-40346527, BLZ945, Emactuzumab , AMG820, IMC-CS4, MCS110 y Cabiralizumab. [26] [27] [28] [29] También se ha demostrado que los inhibidores de CSF1R como PLX3397 alteran la distribución de TAM en todo el tumor y promueven el enriquecimiento del fenotipo de tipo M1 activado de forma clásica. [30] [31]

Otros enfoques para mejorar la respuesta tumoral a las quimioterapias que se han probado en modelos preclínicos incluyen bloquear el reclutamiento de macrófagos en el sitio del tumor, repolarizar los TAM y promover la activación de TAM. [32] Los desafíos restantes en la selección de TAM incluyen determinar si se debe atacar el agotamiento o la repolarización en las terapias combinadas, y para qué tipos de tumores y en qué estadio del tumor es eficaz la terapia dirigida a TAM. [32] La repolarización de los TAM de un fenotipo M2 a M1 mediante tratamientos farmacológicos ha demostrado la capacidad de controlar el crecimiento tumoral, [33] incluso en combinación con la terapia con inhibidores de puntos de control . [31]

Ver también

  • Microambiente tumoral

Referencias

  1. ^ Komohara Y, Fujiwara Y, Ohnishi K, Takeya M (abril de 2016). "Macrófagos asociados a tumores: posibles dianas terapéuticas para la terapia contra el cáncer". Revisiones avanzadas de entrega de medicamentos . 99 (Parte B): 180–185. doi : 10.1016 / j.addr.2015.11.009 . PMID  26621196 .
  2. ↑ a b c d Ostuni R, Kratochvill F, Murray PJ, Natoli G (abril de 2015). "Macrófagos y cáncer: de los mecanismos a las implicaciones terapéuticas". Tendencias en inmunología . 36 (4): 229–39. doi : 10.1016 / j.it.2015.02.004 . PMID 25770924 . 
  3. ^ Qian BZ, Pollard JW (abril de 2010). "La diversidad de macrófagos mejora la progresión tumoral y la metástasis" . Celular . 141 (1): 39–51. doi : 10.1016 / j.cell.2010.03.014 . PMC 4994190 . PMID 20371344 .  
  4. ^ Mantovani A, Marchesi F, Malesci A, Laghi L, Allavena P (julio de 2017). "Macrófagos asociados a tumores como dianas de tratamiento en oncología" . Reseñas de la naturaleza. Oncología clínica . 14 (7): 399–416. doi : 10.1038 / nrclinonc.2016.217 . PMC 5480600 . PMID 28117416 .  
  5. ↑ a b Riabov V, Gudima A, Wang N, Mickley A, Orekhov A, Kzhyshkowska J (5 de marzo de 2014). "Papel de los macrófagos asociados a tumores en la angiogénesis y linfangiogénesis tumoral" . Fronteras en fisiología . 5 : 75. doi : 10.3389 / fphys.2014.00075 . PMC 3942647 . PMID 24634660 .  
  6. ^ Bergers G, Brekken R, McMahon G, Vu TH, Itoh T, Tamaki K, et al. (Octubre de 2000). "Matrix metaloproteinasa-9 desencadena el interruptor angiogénico durante la carcinogénesis" . Biología celular de la naturaleza . 2 (10): 737–44. doi : 10.1038 / 35036374 . PMC 2852586 . PMID 11025665 .  
  7. ^ Yeo EJ, Cassetta L, Qian BZ, Lewkowich I, Li JF, Stefater JA, et al. (Junio ​​de 2014). "Myeloid WNT7b media el interruptor angiogénico y la metástasis en el cáncer de mama" . Investigación del cáncer . 74 (11): 2962–73. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-13-2421 . PMC 4137408 . PMID 24638982 .  
  8. ^ De Palma M, Venneri MA, Galli R, Sergi Sergi L, Politi LS, Sampaolesi M, Naldini L (septiembre de 2005). "Tie2 identifica un linaje hematopoyético de monocitos proangiogénicos necesarios para la formación de vasos tumorales y una población mesenquimal de progenitores de pericitos" . Célula cancerosa . 8 (3): 211-26. doi : 10.1016 / j.ccr.2005.08.002 . PMID 16169466 . 
  9. ^ Coffelt SB, Chen YY, Muthana M, Welford AF, Tal AO, Scholz A, et al. (Abril de 2011). "La angiopoyetina 2 estimula los monocitos que expresan TIE2 para suprimir la activación de las células T y promover la expansión de las células T reguladoras" . Revista de inmunología . 186 (7): 4183–90. doi : 10.4049 / jimmunol.1002802 . PMID 21368233 . 
  10. ^ Olvídese de MA, Voorhees JL, Cole SL, Dakhlallah D, Patterson IL, Gross AC, et al. (3 de junio de 2014). "El factor estimulante de colonias de macrófagos aumenta la diferenciación de monocitos que expresan Tie2, la función angiogénica y el reclutamiento en un modelo de ratón de cáncer de mama" . PLOS ONE . 9 (6): e98623. Código Bibliográfico : 2014PLoSO ... 998623F . doi : 10.1371 / journal.pone.0098623 . PMC 4043882 . PMID 24892425 .  
  11. ^ Gomes FG, Nedel F, Alves AM, Nör JE, Tarquinio SB (febrero de 2013). "Angiogénesis tumoral y linfangiogénesis: diafonía tumoral / endotelial y mecanismos de señalización celular / microambiental" . Ciencias de la vida . 92 (2): 101–7. doi : 10.1016 / j.lfs.2012.10.008 . PMC 3740377 . PMID 23178150 .  
  12. ^ Scavelli C, Vacca A, Di Pietro G, Dammacco F, Ribatti D (junio de 2004). "Cruce entre angiogénesis y linfangiogénesis en la progresión tumoral" . Leucemia . 18 (6): 1054–8. doi : 10.1038 / sj.leu.2403355 . PMID 15057248 . 
  13. ↑ Ostrand-Rosenberg, Suzanne (4 de marzo de 2021). "Células supresoras derivadas de mieloides: facilitadores del cáncer y el cáncer inducido por la obesidad" . Revisión anual de biología del cáncer . 5 (1): 17–38. doi : 10.1146 / annurev-cancerbio-042120-105240 . ISSN 2472-3428 . 
  14. ^ Biswas SK, Gangi L, Paul S, Schioppa T, Saccani A, Sironi M, et al. (Marzo de 2006). "Un programa transcripcional distinto y único expresado por macrófagos asociados a tumores (NF-kappaB defectuoso y activación mejorada de IRF-3 / STAT1)" . Sangre . 107 (5): 2112-22. doi : 10.1182 / sangre-2005-01-0428 . PMID 16269622 . S2CID 5884781 .  
  15. ^ Ojalvo LS, King W, Cox D, Pollard JW (marzo de 2009). "Análisis de expresión génica de alta densidad de macrófagos asociados a tumores de tumores mamarios de ratón" . La Revista Estadounidense de Patología . 174 (3): 1048–64. doi : 10.2353 / ajpath.2009.080676 . PMC 2665764 . PMID 19218341 .  
  16. ^ Kuang DM, Zhao Q, Peng C, Xu J, Zhang JP, Wu C, Zheng L (junio de 2009). "Los monocitos activados en el estroma peritumoral del carcinoma hepatocelular fomentan el privilegio inmunológico y la progresión de la enfermedad a través de PD-L1" . La Revista de Medicina Experimental . 206 (6): 1327–37. doi : 10.1084 / jem.20082173 . PMC 2715058 . PMID 19451266 .  
  17. ^ Kryczek I, Zou L, Rodríguez P, Zhu G, Wei S, Mottram P, et al. (Abril de 2006). "La expresión de B7-H4 identifica una nueva población de macrófagos supresores en el carcinoma de ovario humano" . La Revista de Medicina Experimental . 203 (4): 871–81. doi : 10.1084 / jem.20050930 . PMC 2118300 . PMID 16606666 .  
  18. ^ Noy R, Pollard JW (julio de 2014). "Macrófagos asociados a tumores: de los mecanismos a la terapia" . La inmunidad . 41 (1): 49–61. doi : 10.1016 / j.immuni.2014.06.010 . PMC 4137410 . PMID 25035953 .  
  19. ^ Doedens AL, Stockmann C, Rubinstein MP, Liao D, Zhang N, DeNardo DG, et al. (Octubre de 2010). "La expresión de macrófagos del factor-1 alfa inducible por hipoxia suprime la función de las células T y promueve la progresión del tumor" . Investigación del cáncer . 70 (19): 7465–75. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-1439 . PMC 2948598 . PMID 20841473 .  
  20. ^ Wang J, Sun J, Liu LN, Flies DB, Nie X, Toki M, et al. (Abril de 2019). "Siglec-15 como inmunosupresor y objetivo potencial para la inmunoterapia del cáncer de normalización" . Medicina de la naturaleza . 25 (4): 656–666. doi : 10.1038 / s41591-019-0374-x . PMC 7175920 . PMID 30833750 .  
  21. ↑ a b Martinez FO, Gordon S (3 de marzo de 2014). "El paradigma M1 y M2 de activación de macrófagos: tiempo de reevaluación" . Informes F1000prime . 6 : 13. doi : 10.12703 / P6-13 . PMC 3944738 . PMID 24669294 .  
  22. ^ Allavena P, Sica A, Solinas G, Porta C, Mantovani A (abril de 2008). "El microambiente inflamatorio en la progresión tumoral: el papel de los macrófagos asociados a tumores". Revisiones críticas en oncología / hematología . 66 (1): 1–9. doi : 10.1016 / j.critrevonc.2007.07.004 . PMID 17913510 . 
  23. ^ De la Cruz-Merino L, Barco-Sanchez A, Henao Carrasco F, et al .: Nuevos conocimientos sobre el papel del microambiente inmunológico en el carcinoma de mama. Dev Immunol 2013; 2013: 785317.
  24. ↑ Williams CB, Yeh ES, Soloff AC (20 de enero de 2016). "Macrófagos asociados a tumores: cómplices involuntarios en la malignidad del cáncer de mama" . NPJ Breast Cancer . 2 (1). doi : 10.1038 / npjbcancer.2015.25 . PMC 4794275 . PMID 26998515 .  
  25. ^ Pyonteck SM, Akkari L, Schuhmacher AJ, Bowman RL, Sevenich L, Quail DF, et al. (Octubre 2013). "La inhibición de CSF-1R altera la polarización de los macrófagos y bloquea la progresión del glioma" . Medicina de la naturaleza . 19 (10): 1264–72. doi : 10.1038 / nm.3337 . PMC 3840724 . PMID 24056773 .  
  26. ^ Cannarile MA, Weisser M, Jacob W, Jegg AM, Ries CH, Rüttinger D (julio de 2017). "Inhibidores del receptor del factor 1 estimulante de colonias (CSF1R) en la terapia del cáncer" . Revista de inmunoterapia del cáncer . 5 (1): 53. doi : 10.1186 / s40425-017-0257-y . PMC 5514481 . PMID 28716061 .  
  27. ^ Sankhala KK, Blay J, Ganjoo KN, Italiano A, Hassan AB, Kim TM, et al. (2017). "Un estudio fase I / II de escalamiento de dosis y expansión de cabiralizumab (cabira; FPA-008), un anticuerpo anti-CSF1R, en tumor de células gigantes tenosinoviales (TGCT, sinovitis villonodular pigmentada difusa D-PVNS)". Revista de Oncología Clínica . 35 (15_suppl): 11078. doi : 10.1200 / JCO.2017.35.15_suppl.11078 .
  28. ^ Número de ensayo clínico NCT03158272 para "Un estudio de Cabiralzumab administrado por sí mismo o con Nivolumab en cáncer avanzado o cáncer que se ha diseminado" en ClinicalTrials.gov
  29. ^ Inman S (12 de noviembre de 2017). "La nueva combinación muestra respuestas prometedoras en el cáncer de páncreas" . OncLive .
  30. ^ Cuccarese MF, Dubach JM, Pfirschke C, Engblom C, Garris C, Miller MA, et al. (Febrero de 2017). "Heterogeneidad de la infiltración de macrófagos y la respuesta terapéutica en el carcinoma de pulmón revelada por imágenes de órganos en 3D" . Comunicaciones de la naturaleza . 8 : 14293. Bibcode : 2017NatCo ... 814293C . doi : 10.1038 / ncomms14293 . PMC 5309815 . PMID 28176769 .  
  31. ^ a b Rodell CB, Arlauckas SP, Cuccarese MF, Garris CS, Li R, Ahmed MS, et al. (Agosto de 2018). "Las nanopartículas cargadas con agonistas de TLR7 / 8 promueven la polarización de macrófagos asociados a tumores para mejorar la inmunoterapia contra el cáncer" . Ingeniería Biomédica de la Naturaleza . 2 (8): 578–588. doi : 10.1038 / s41551-018-0236-8 . PMC 6192054 . PMID 31015631 .  
  32. ↑ a b Ruffell B, Coussens LM (abril de 2015). "Macrófagos y resistencias terapéuticas en cáncer" . Célula cancerosa . 27 (4): 462–72. doi : 10.1016 / j.ccell.2015.02.015 . PMC 4400235 . PMID 25858805 .  
  33. ^ Guerriero JL, Sotayo A, Ponichtera HE, Castrillon JA, Pourzia AL, Schad S, et al. (Marzo de 2017). "La inhibición de HDAC de clase IIa reduce los tumores de mama y las metástasis a través de macrófagos antitumorales" . Naturaleza . 543 (7645): 428–432. Código Bib : 2017Natur.543..428G . doi : 10.1038 / nature21409 . PMC 8170529 . PMID 28273064 .  
Obtenido de " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Tumor-associated_macrophage&oldid=1045885592 "
Contribute a better translation