WNT4 es una proteína secretada que en humanos está codificada por el gen Wnt4 , que se encuentra en el cromosoma 1. [5] [6] Promueve el desarrollo sexual femenino y reprime el desarrollo sexual masculino. La pérdida de la función puede tener consecuencias graves, como la reversión del sexo de mujer a hombre.
La familia de genes WNT consta de genes relacionados estructuralmente que codifican proteínas de señalización secretadas. Estas proteínas se han implicado en la oncogénesis y en varios procesos de desarrollo, incluida la regulación del destino celular y la embriogénesis . [5]
WNT4 está involucrado en un par de características del embarazo como un objetivo posterior de BMP2 . Por ejemplo, regula la proliferación, supervivencia y diferenciación de las células del estroma endometrial. [7] Todos estos procesos son necesarios para el desarrollo de un embrión. La ablación en ratones hembra da como resultado subfertilidad, con defectos en la implantación y decidualización . Por ejemplo, hay una disminución en la capacidad de respuesta a la señalización de progesterona . Además, la diferenciación uterina posnatal se caracteriza por una reducción en el número de glándulas y la estratificación del epitelio luminal. [7]
Las gónadas surgen del engrosamiento del epitelio celómico , que al principio aparece como múltiples capas de células. Más tarde se comprometen con la determinación del sexo, convirtiéndose en mujeres o hombres en circunstancias normales. Sin embargo, independientemente del sexo, se necesita WNT4 para la proliferación celular. [8] En las gónadas de ratón, se ha detectado solo once días después de la fertilización . Si es deficiente en ratones XY, hay un retraso en la diferenciación de las células de Sertoli . Además, existe un retraso en la formación de los cordones sexuales. Por lo general, estos problemas se compensan al nacer. [8]
WNT4 también interactúa con RSPO1 al principio del desarrollo. Si ambos son deficientes en ratones XY, el resultado es una menor expresión de SRY y objetivos posteriores. [8] Además, la cantidad de SOX9 se reduce y se encuentran defectos en la vascularización. Estos sucesos resultan en hipoplasia testicular . Sin embargo, la inversión de sexo masculino a femenino no ocurre porque las células de Leydig permanecen normales. Son mantenidos por células esteroidogénicas, ahora no reprimidas. [8]
Se requiere WNT4 para el desarrollo sexual femenino. Tras la secreción, se une a los receptores Frizzled , activando una serie de vías moleculares. Un ejemplo importante es la estabilización de β catenina , que aumenta la expresión de genes diana. [9] Por ejemplo, TAFIIs 105 ahora está codificado, una subunidad de la proteína de unión TATA para la ARN polimerasa en las células del folículo ovárico . Sin él, las hembras tienen ovarios pequeños con folículos menos maduros. Además, la producción de SOX9 está bloqueada. [10] En los seres humanos, WNT4 también suprime la actividad de la 5-α reductasa , que convierte la testosterona endihidrotestosterona . Por tanto, no se forman los genitales masculinos externos. Además, contribuye a la formación del conducto de Müller , un precursor de los órganos reproductores femeninos. [9]