La síntesis total de Wender Taxol en química orgánica describe una síntesis total de Taxol (una de seis hasta la fecha) por el grupo de Paul Wender en la Universidad de Stanford publicado en 1997. [1] [2] Esta síntesis tiene mucho en común con el total de Holton Taxol síntesis en el sentido de que es una síntesis lineal a partir de un compuesto de origen natural con construcción de anillo en el orden A, B, C, D. El esfuerzo de Wender es más corto en aproximadamente 10 pasos.
Materias primas para la preparación de Taxol por esta vía incluyen verbenona , bromo prenil , bromuro de alilo , ácido propiólico , reactivo de Gilman , y sal de Eschenmoser .
Síntesis de anillo AB
La síntesis de taxol comenzó a partir del terpeno verbenona 1 en el esquema 1 , que es el producto de oxidación del α-pineno natural y forma el anillo A. La construcción del anillo B comenzó con la abstracción del protón del grupo metilo colgante por terc- butóxido de potasio (anión conjugado se forma) seguido por el desplazamiento nucleofílico del átomo de bromo en el bromuro de prenilo 2 para formar el dieno 3 . La ozonólisis del grupo prenilo (más rico en electrones que el doble enlace interno) formó el aldehído 4 , que, después de la isomerización o fotorreordenamiento a la crisantenona 5 , se hizo reaccionar con la sal de litio (vía LDA ) del éster etílico del ácido propiólico 6 en una adición nucleofílica al alcohol 7 . Este compuesto no se aisló sino que se atrapó in situ con cloruro de trimetilsililo al silil éter 9 . En el siguiente paso, el reactivo de Gilman 8 es un reactivo de metilación en la adición de un conjugado nucleofílico a través del grupo alquino al grupo cetona , que formó el alcohol 10 . El grupo protector de éter de sililo se eliminó mediante reacción con ácido acético a alcohol 11 , que luego se oxidó a la cetona 12 con RuCl 2 (PPh 3 ) 3 y NMO como catalizador de sacrificio . El grupo aciloína en 13 fue introducido por KHMDS y la oxaziridina de Davis (ver síntesis total de Holton Taxol para otro uso de este sistema) y su grupo hidroxilo junto con el grupo éster se redujeron mediante hidruro de litio y aluminio a tetrol 14 . Finalmente, el grupo de alcohol primario se protegió como un terc -butildimetilsilil éter por el correspondiente cloruro de sililo e imidazol en el triol 15 .
Esquema 1 |
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En la segunda parte ( Esquema 2 ), los procedimientos todavía se limitan a los anillos A y B. Se añadieron más grupos protectores al triol 15 cuando la reacción con PPTS y 2-metoxipropeno da el acetónido 16 . En este punto el doble enlace en el anillo A se epoxidado con m -CPBA y carbonato de sodio a epóxido 17 y una fragmentación Grob (también presente en el esfuerzo de Holton) iniciado por DABCO abrió el sistema de anillos AB en alcohol 18 , que no fue aislado pero protegido como un éter de sililo de TIPS 19 con triflato de triisopropilsililo y 2,6-lutidina . La posición C1 fue luego oxidada por el éster de fosfito , P (OEt) 3 y la base fuerte KO t -Bu , y oxígeno a alcohol 20 (la estereoquímica controlada por un anillo AB en forma de cuenco con hidroxilación desde la dirección convexa sin obstáculos ), la principal El grupo alcohol se desprotegió con cloruro de amonio en metanol a diol 21 y dos reducciones primero con NaBH 4 a triol 22 y luego gas hidrógeno y catalizador de Crabtree dan triol 23 . Estas posiciones fueron protegidas por cloruro de trimetilsililo y piridina a 24 y luego trifosgeno a 25 para facilitar la oxidación del grupo alcohol primario al aldehído 26 por PCC .
Esquema 2 |
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Síntesis de anillo C
La siguiente parte construyó el anillo C partiendo del aldehído 26 , que se extendió en un átomo de carbono hasta el homólogo 27 en una reacción de Wittig con metoximetilentrifenilfosfina ( esquema 3 ). El grupo acetónido se eliminó mediante ácido clorhídrico diluido y yoduro de sodio en dioxano y un grupo hidroxilo en el diol 28 resultante se protegió como el éter trietilsilílico (TES) 29 con el correspondiente cloruro de sililo y piridina, lo que permitió la oxidación del grupo hidroxilo restante a la cetona. 30 con el periodinano de Dess-Martin . La reacción con la sal de Eschenmoser colocó un grupo metileno (C20 en el marco de Taxol) en la posición alfa del aldehído a 31 y la siguiente reacción introdujo (los que aún carecen) C6 y C7 como el reactivo de Grignard de bromuro de alilo en una adición nucleofílica con la ayuda de cloruro de zinc (II) , que bloqueó el ataque de Grignard al grupo carbonato, al alcohol 32 . El alcohol recién formado se protegió como el éter BOM 33 con BOMCl y N, N-diisopropiletilamina . Después de eliminar el grupo protector TES con fluoruro de amonio , el grupo carbonato en 34 se convirtió en un grupo hidroxibenzoato por acción de fenil - litio y el alcohol secundario en acetato 35 por reacción in situ con anhídrido acético y DMAP . En el siguiente paso, el grupo aciloína tuvo sus posiciones intercambiadas por reacción con triazabiciclodeceno (otras bases de amina fallan) formando 36 y en los pasos finales el cierre del anillo C se logró mediante ozonólisis en el grupo alilo a 37 y reacción de aldol con 4-pirrolidinopiridina. hasta 38 .
Esquema 3 |
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Síntesis de anillo D
La parte final se ocupó de la construcción del anillo D de oxetano comenzando con la protección del grupo alcohol en 38 ( esquema 4 ). como un alcohol TROC 39 con cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo y piridina . El grupo OBOM se reemplazó por un grupo bromo en tres pasos: desprotección a 40 con ácido clorhídrico y yoduro de sodio , mesilación a 41 con cloruro de mesilo , DMAP y piridina y sustitución nucleofílica con inversión de configuración con bromuro de litio a bromuro 42 . Debido a que la oxidación del grupo alqueno al diol 43 con tetróxido de osmio estuvo acompañada por la migración no deseada del grupo benzoato , este paso se completó con imidazol como 44 . Se requirieron dos contramedidas adicionales: reprotección del diol como éster de carbonato 45 con trifosgeno y eliminación del grupo benzoato (KCN) al alcohol 46 en preparación del cierre del anillo real del oxetano 47 con N, N-diisopropiletilamina . En los pasos finales, el alcohol terciario se aciló en 48 , el grupo TIPS se eliminó en 49 y el grupo benzoato se reintrodujo en 50 .
La adición de cola de la lactama 51 de Ojima no se describió en detalle, pero finalmente se formó el taxol 52 en varios pasos similares a los otros esfuerzos.
Esquema 4 |
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enlaces externos
- Síntesis de taxol de Wender @ SynArchive.com
- Taza Wender Taxol: Enlace
Ver también
- Síntesis total de paclitaxel
- Síntesis total de Danishefsky Taxol
- Síntesis total de Holton Taxol
- Síntesis total de Kuwajima Taxol
- Síntesis total de Mukaiyama Taxol
- Síntesis total de Nicolaou Taxol
Referencias
- ^ El camino de pineno a taxanos. 5. Síntesis estereocontrolada de un precursor de taxano versátil Paul A. Wender et al. Mermelada. Chem. Soc. ; 1997 ; 119 (11) págs. 2755 - 2756; (Comunicación) doi : 10.1021 / ja9635387
- ^ El camino de pineno a taxanos. 6. Una síntesis concisa estereocontrolada de Taxol Wender, PA et al. Mermelada. Chem. Soc. ; (Comunicación); 1997 ; 119 (11); 2757-2758. doi : 10.1021 / ja963539z