La síntesis total de paclitaxel en química orgánica es un importante esfuerzo de investigación en curso en la síntesis total de paclitaxel (Taxol). [1] Este diterpenoide es un fármaco importante en el tratamiento del cáncer , pero también caro porque el compuesto se obtiene de un recurso escaso, a saber, el tejo del Pacífico ( Taxus brevifolia ). La reproducción sintética del compuesto en sí no solo es de gran importancia comercial y científica, sino que también abre el camino a derivados de paclitaxel que no se encuentran en la naturaleza pero con mayor potencial.
La molécula de paclitaxel consta de un núcleo tetracíclico llamado bacatina III y una cola de amida . Los anillos del núcleo se denominan convenientemente (de izquierda a derecha) anillo A (un ciclohexeno ), anillo B (un ciclooctano ), anillo C (un ciclohexano ) y anillo D (un oxetano ).
El proceso de desarrollo del fármaco paclitaxel tomó más de 40 años. La actividad antitumoral de un extracto de corteza del tejo del Pacífico se descubrió en 1963 como seguimiento de un programa de selección de plantas del gobierno de EE. UU. Que ya existía 20 años antes. La sustancia activa responsable de la actividad antitumoral se descubrió en 1969 y la elucidación de la estructura se completó en 1971. Robert A. Holton de la Florida State University logró la síntesis total de paclitaxel en 1994, un proyecto que había iniciado en 1982. En 1989 Holton también había desarrollado una ruta semisintética para paclitaxel a partir de 10-desacetilbacatina III . Este compuesto es un precursor biosintético y se encuentra en cantidades mayores que el propio paclitaxel en Taxus baccata (el tejo europeo). En 1990, Bristol-Myers Squibb compró una licencia para la patente de este proceso que, en los años siguientes, le valió a Florida State University y Holton (con una participación del 40%) más de 200 millones de dólares estadounidenses .
Síntesis total
La síntesis total de taxol se considera una de las más controvertidas de la década de 1990 [2] con alrededor de 30 grupos de investigación en competencia en 1992. El número de grupos de investigación que han informado una síntesis total actualmente es de 10 con el grupo Holton (artículo primero aceptado para publicación) y el grupo Nicolaou (artículo publicado por primera vez) primero y segundo en lo que se llama un foto final.
Algunos de los esfuerzos son verdaderamente sintéticos, pero en otros se incluye una molécula precursora que se encuentra en la naturaleza. Los datos clave se recopilan a continuación. Lo que todas las estrategias tienen en común es la síntesis de la molécula de bacatina seguida de la última etapa de adición de la cola, un proceso (excepto uno) basado en la lactama de Ojima .
- Síntesis total de Holton Taxol - año: 1994 - precursor: pachulol - estrategia: síntesis lineal AB luego C luego D - referencias: ver artículo relacionado [3] [4]
- Síntesis total de Nicolaou Taxol - año: 1994 - precursor: estrategia del ácido mucico : síntesis convergente A y C se fusionan con ABC y luego con D - referencias: ver artículo relacionado [5]
- Síntesis total de Danishefsky Taxol - año: 1996 - precursor: estrategia de cetonas de Wieland-Miescher : síntesis convergente C se fusiona con D y luego con A se fusiona con ABCD - referencias: ver artículo relacionado
- Síntesis total de Wender Taxol - año: 1997 - precursor: estrategia de pineno : síntesis lineal AB luego C luego D - referencias: [6] [7]
- Kuwajima Taxol síntesis total I. Kuwajima, - año: 1998 - precursor: estrategia de bloques de construcción sintéticos: síntesis lineal A luego B luego C luego D [8] [9]
- Síntesis total de Mukaiyama Taxol - año: 1998 [10] - Precursor: estrategia de L-serina : síntesis lineal B, luego C, luego A y luego D. Referencias: ver artículo relacionado.
- Síntesis total de Takahashi Taxol - año: 2006 [11] - Precursor: estrategia geraniol : síntesis convergente A y C se fusionan con ABC y luego D
- Síntesis total de Sato-Chida Taxol - año: 2015, síntesis formal a un intermedio de Takahashi [12] [13] [14]
- Síntesis total de Nakada Taxol - año: 2015, síntesis formal a un intermedio de Takahashi [15]
- Síntesis total de Baran Taxol - año: 2020, síntesis total a través de un enfoque sintético divergente de dos fases. [dieciséis]
Los esfuerzos de investigación en curso están dirigidos a la síntesis de taxadieno y taxadienona intermedios. Se ha informado de la síntesis de taxanos relacionados decinnamoyltaxinine E y taxabaccatin III [17]
Semisíntesis
La semisíntesis comercial (de Bristol-Myers Squibb ) de paclitaxel a partir de 10-desacetilbacatina III (aislada del tejo europeo) se basa en la adición de la cola de la denominada lactama de Ojima a su grupo hidroxilo libre:
Otra semisíntesis comercial (de la empresa Natural Pharmaceuticals ) se basa en el aislamiento de un grupo de derivados de paclitaxel aislados de taxanos ornamentales primarios. Estos derivados tienen el mismo esqueleto que el paclitaxel excepto por el residuo orgánico R del grupo amida de la cola terminal que puede ser fenilo , propilo o pentilo (entre otros) mientras que en paclitaxel es un grupo fenilo explícito . La semisíntesis consiste en la conversión del grupo amida en una amina con el reactivo de Schwartz a través de una imina seguida de un tratamiento ácido y una benzoilación.
En el proceso de producción, los tejos cultivados en Michigan que maduran en 8 años se cubren y secan periódicamente. Este material se envía a México para un primer paso de extracción (contenido de paclitaxel al 10%) y luego a Canadá para una mayor purificación hasta un 95% de pureza. La semisíntesis al producto final se lleva a cabo en China. [18]
Biosíntesis
Se ha investigado la ruta biosintética del paclitaxel y consta de aproximadamente 20 pasos enzimáticos. El esquema completo aún no está disponible. Los segmentos que se conocen son muy diferentes de las rutas sintéticas probadas hasta ahora ( esquema 1 ). El compuesto de partida es geranilgeranil difosfato 2 [19] que es un dímero del geraniol 1 . Este compuesto ya contiene todos los 20 átomos de carbono necesarios para el esqueleto de paclitaxel. Un mayor cierre del anillo a través del intermedio 3 ( taxadieno ) conduce a la taxusina 4 . Las dos razones principales por las que este tipo de síntesis no es factible en el laboratorio es que la naturaleza hace un trabajo mucho mejor controlando la estereoquímica y un trabajo mucho mejor activando un esqueleto de hidrocarburos con sustituyentes de oxígeno de los cuales el citocromo P450 es responsable en algunas de las oxigenaciones. El intermedio 5 se llama 10-desacetilbacatina III.
Una producción bioquímica kilogramo escala de taxadieno se informó el uso de ingeniería genética de E. coli en 2011. [20]
Referencias y notas
- ^ Tenga en cuenta que las publicaciones originales sobre la síntesis total utilizan el nombre "taxol", que solía ser el nombre genérico antes de que fuera aceptado como marca comercial en 1992.
- ^ Nina Hall (2003) "Creación de complejidad: la belleza y la lógica de la síntesis" Chem. Comun. 2003 (6), 661-664. doi : 10.1039 / b212248k
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enlaces externos
- Síntesis totales de paclitaxel @ SynArchive.com
- Taxolog para la investigación de Taxol , fundado por Holto
- La historia completa de Taxol de Chemical & Engineering News : artículo
- Artículo extenso de la Universidad Estatal de Florida
- Historia de la síntesis total de taxol