La inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X ( X-SCID ) es un trastorno de inmunodeficiencia en el que el cuerpo produce muy pocas células T y células NK .
Inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X | |
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Otros nombres | X-SCID |
El recesivo ligado al cromosoma X es el patrón de herencia de este trastorno. | |
Especialidad | Hematología |
En ausencia de la ayuda de las células T , las células B se vuelven defectuosas. [1] Es un herencia recesiva ligada a X rasgo, derivada de una mutado versión (anormal) de la IL2RG gen localizado en el cromosoma X . Este gen codifica la proteína de cadena gamma común del receptor de interleucina , que es una subunidad del receptor de citocinas que forma parte de los receptores de IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21. [2] [3]
Signos y síntomas
Las personas afectadas por X-SCID a menudo tienen infecciones muy temprano en la vida, antes de los tres meses de edad. Esto ocurre debido a la disminución de la cantidad de niveles de inmunoglobulina G (IgG) en el bebé durante la etapa de tres meses. [4] A esto le siguen infecciones virales como neumonitis , una inflamación del pulmón que produce síntomas comunes como tos, fiebre, escalofríos y dificultad para respirar. [5] Un signo revelador de X-SCID es la candidiasis , un tipo de infección por hongos causada por Candida albicans . [6] La candidiasis involucra áreas húmedas del cuerpo como la piel, la boca, el tracto respiratorio y la vagina; Los síntomas de la candidiasis oral incluyen dificultad para tragar, dolor al tragar y lesiones orales. Las erupciones recurrentes similares al eccema también son un síntoma común. Otras infecciones comunes que experimentan las personas con X-SCID incluyen diarrea , sepsis y otitis media . [4] Algunos otros síntomas comunes que experimentan los pacientes con X-SCID incluyen retraso del crecimiento , problemas intestinales, problemas de la piel e hipotonía muscular . [4]
En algunos pacientes, los síntomas pueden no aparecer durante los primeros seis meses después del nacimiento. [6] Esto probablemente se deba a la inmunidad pasiva recibida de la madre para proteger al bebé de infecciones hasta que el recién nacido pueda producir sus propios anticuerpos. [6] Como resultado, puede haber un período de silencio en el que el bebé no muestra síntomas de X-SCID seguido del desarrollo de infecciones frecuentes.
Genética
La X-SCID es causada por una mutación que ocurre en el locus xq13.1 del cromosoma X. [7] Con mayor frecuencia, esta enfermedad afecta a hombres cuya madre es portadora ( heterocigótica ) del trastorno. Debido a que las mujeres tienen dos cromosomas X, la madre no se verá afectada por tener solo un cromosoma X anormal, pero cualquier hijo varón tendrá un 50% de probabilidades de verse afectado por el trastorno al heredar el gen defectuoso. Asimismo, sus hijas tendrán un 50% de posibilidades de ser portadoras de la inmunodeficiencia. X-SCID también puede surgir a través de mutaciones de novo y se puede prevenir en las mujeres por X-inactivación . En la inactivación de X, la selección preferencial del cromosoma X no mutante durante el desarrollo da como resultado que ninguna de las células femeninas maduras exprese activamente la mutación X-SCID, no se ven afectadas inmunológicamente y no tienen carga de portadores. Una mutación de novo es una alteración en un gen causada por el resultado de una mutación en una célula germinal (óvulo o esperma) o en el propio óvulo fertilizado, en lugar de haber sido heredado de un portador. Dado que solo 1/3 de todos los pacientes con X-SCID tienen antecedentes familiares positivos de SCID, se plantea la hipótesis de que las mutaciones de novo representan un porcentaje significativo de los casos. [8] La inactivación de X ocurre de manera completamente aleatoria, en las hembras, muy temprano en el desarrollo embrionario. Una vez que se inactiva una X, permanece inactiva durante la vida de esa célula y cualquiera de sus células hijas. Es importante tener en cuenta que la inactivación de X se invierte en las células de la línea germinal femenina, de modo que todos los ovocitos nuevos reciben una X activa. Independientemente de qué X esté inactivada en sus células somáticas, una mujer tendrá un 50% de posibilidades de transmitir la enfermedad. a cualquier hijo varón. [9]
Fisiopatología
Las interleucinas son producidas por linfocitos, entre otros tipos de células, y se liberan en respuesta a estímulos antigénicos y no antigénicos . El gen IL2RG codifica la proteína de cadena gamma común , que es una subunidad común de los receptores individuales de interleucina 2 , interleucina 4 , interleucina 7 , interleucina 9 , interleucina 15 e interleucina 21 . [10] de señalización de estos receptores normalmente promueve el crecimiento y la diferenciación de células T , células B , células asesinas naturales , células gliales , y células de la monocitos linaje, dependiendo del tipo de célula y del receptor activado. [11] Los receptores más importantes para X-SCID son los de interleucina 2 , interleucina 4 , interleucina 7 e interleucina 15 . Específicamente, la interleucina 2 y la interleucina 7 son responsables de la proliferación y supervivencia de las células T. [12] Asimismo, la acción de la interleucina 4 y la interleucina 15 conducirá a la proliferación y diferenciación de las células B en células plasmáticas secretoras de anticuerpos. [12] Por último, la interleucina 15 ayuda a generar células asesinas naturales desarrolladas y maduras. [5]
El gen que codifica la cadena gamma común en estos receptores de interleucina está mutado en X-SCID. La mutación conduce a una cadena gamma común ausente o que funciona de manera anormal. La mutación puede ocurrir a través de deleciones grandes, o incluso de un solo nucleótido, en el gen IL2RG, que inhabilitan la cadena gamma común de modo que no puede unirse con otras subunidades del receptor y señalar la activación de las citocinas. [11] Normalmente, cuando la interleucina se une a la proteína receptora trimérica que contiene las subunidades alfa, beta y gamma, la subunidad gamma común activa la quinasa Janus 3 (JAK3), que conduce a la fosforilación del transductor de señal y el activador de la transcripción 5, STAT5 . Las proteínas STAT5 se dimerizan y se trasladan al núcleo, controlando la señalización posterior. [1] Debido al hecho de que la cadena gamma común está ausente o es anormal, esta vía corriente abajo está inhibida. Este cambio evita que los linfocitos T envíen señales a otras células, como los linfocitos B y las células asesinas naturales. Debido a que estas células nunca reciben estas señales, nunca pueden madurar y diferenciarse en células inmunes completamente desarrolladas.
Diagnóstico
El diagnóstico de X-SCID es posible mediante recuentos de células de linfocitos, pruebas de función de los linfocitos y pruebas genéticas. Un sistema inmunológico saludable debe contener grandes cantidades de linfocitos, pero las personas con X-SCID contendrán cantidades inusualmente pequeñas de células T, células B no funcionales y algunas células asesinas naturales . [9]
Tipo de célula | Promedio de recuento de linfocitos normal (rango) | Promedio de recuento de X-SCID (rango) |
---|---|---|
Células T | 3.680 (2.500–5.500) | 200 (0-800) |
Células B | 730 (300-2 000) | 1300 (44 -> 3000) |
Células NK | 420 (170–1,100) | <100 |
Total | 0-3 meses: 5.400 (3.400-7.300) | <2000 |
[9]
Las personas con X-SCID a menudo tienen una función de linfocitos disminuida. Esto se puede probar mediante la introducción de agentes en el sistema inmunológico; Luego se observa la reacción de los linfocitos. En X-SCID, las respuestas de anticuerpos a las vacunas introducidas y las infecciones están ausentes, y las respuestas de las células T a los mitógenos , sustancias que estimulan la transformación de linfocitos, son deficientes. Las inmunoglobulinas IgA e IgM , sustancias que ayudan a combatir las infecciones, son muy bajas. [ cita requerida ]
La ausencia de una sombra tímica en las radiografías de tórax también es indicativa de X-SCID. [9] En un niño normal, se puede ver una sombra distintiva en forma de velero cerca del corazón. [6] La glándula del timo en pacientes normales disminuirá gradualmente de tamaño debido a que disminuye la necesidad de la glándula del timo. La disminución del tamaño de la glándula del timo se produce porque el cuerpo ya tiene una cantidad suficiente de células T desarrolladas. [13] Sin embargo, un paciente con X-SCID nacerá con un timo anormalmente pequeño al nacer. [9] Esto indica que la función de la glándula del timo, de formar células T desarrolladas, se ha visto afectada.
Dado que la mutación en X-SCID está ligada al X, existen pruebas genéticas para detectar portadores en los pedigrí de X-SCID . Un método consiste en buscar mutaciones de IL2RG específicas de la familia . Finalmente, si ninguna de esas opciones está disponible, existe un patrón inusual de inactivación no aleatoria del cromosoma X en linfocitos en portadores, por lo que buscar tal inactivación resultaría útil.
Si una madre está embarazada y la familia tiene un historial conocido de inmunodeficiencia, los médicos pueden realizar una evaluación de diagnóstico en el útero. El muestreo de vellosidades coriónicas, que implica la toma de muestras del tejido placentario mediante un catéter insertado a través del cuello uterino, se puede realizar de 8 a 10 semanas de gestación. [14] Alternativamente, la amniocentesis, que implica extraer una muestra del líquido que rodea al feto, se puede realizar entre las 15 y 20 semanas de gestación. [14]
La detección temprana de X-SCID (y otros tipos de SCID) también es posible mediante la detección de círculos de escisión de recombinación de células T, o TREC. Los TREC están compuestos por fragmentos de ADN escindidos que se generan durante el corte y empalme normal de los receptores de antígenos de superficie de las células T y la maduración de las células T. [15] Este proceso de maduración está ausente en todas las variantes de SCID, como lo demuestran los bajos recuentos de linfocitos T. El ensayo se realiza con sangre seca de una tarjeta Guthrie , de la que se extrae el ADN. [16] A continuación, se realiza una PCR cuantitativa y se determina el número de TREC. [17] Las personas que tienen el fenotipo SCID tendrán recuentos de TREC tan bajos como <30, en comparación con aproximadamente 1020 para un bebé sano. [18] Un recuento bajo de TREC indica que hay un desarrollo insuficiente de células T en la glándula del timo. [19] Esta técnica puede predecir la SCID incluso cuando los recuentos de linfocitos se encuentran dentro del rango normal. La detección de recién nacidos de X-SCID basada en el recuento de TREC en muestras de sangre seca se ha introducido recientemente en varios estados de los Estados Unidos, incluidos California, Colorado, Connecticut, Delaware, Florida, Massachusetts, Michigan, Minnesota, Mississippi, Nueva York, Texas y Wisconsin. [20] Además, se están realizando pruebas piloto en varios otros estados a partir de 2013. [21]
Tratos
El tratamiento para la SCID ligada al cromosoma X se puede dividir en dos grupos principales, el tratamiento profiláctico (es decir, preventivo) y el tratamiento curativo. [22] El primero intenta controlar las infecciones oportunistas comunes a los pacientes con SCID [22] y el segundo tiene como objetivo reconstituir la función saludable de los linfocitos T. [23]
Desde finales de los 60 hasta principios de los 70, los médicos comenzaron a usar "burbujas", que eran recintos de plástico que se usaban para albergar a los recién nacidos sospechosos de tener SCIDS, inmediatamente después del nacimiento. [24] La burbuja, una forma de aislamiento, era un ambiente estéril que significaba que el bebé evitaría infecciones causadas por patógenos comunes y letales. [24] Por otro lado, los tratamientos profilácticos que se usan hoy en día para la SCID ligada al cromosoma X son similares a los que se usan para tratar otras inmunodeficiencias primarias . [23] Hay tres tipos de tratamientos profilácticos, a saber, el uso de medicamentos, entornos estériles y terapia de inmunoglobulina intravenosa (IVIG). [23] Primero, se administran antibióticos o antivirales para controlar las infecciones oportunistas, como fluconazol para la candidiasis y aciclovir para prevenir la infección por el virus del herpes. [25] Además, el paciente también puede recibir un suplemento de inmunoglobulina intravenosa (IGIV). [26] Aquí, se inserta un catéter en la vena y se inyecta en el cuerpo del paciente un líquido que contiene anticuerpos que normalmente producen las células B. [27] Los anticuerpos , proteínas en forma de Y creadas por las células plasmáticas, reconocen y neutralizan cualquier patógeno en el cuerpo. [28] Sin embargo, la IVIG es cara, en términos de tiempo y financiación. [29] Por lo tanto, los tratamientos antes mencionados solo previenen las infecciones y de ninguna manera son una cura para la SCID ligada al cromosoma X. [23]
El trasplante de médula ósea (BMT) es un procedimiento curativo estándar y da como resultado una reconstitución inmunitaria completa, si el tratamiento tiene éxito. [30] En primer lugar, un trasplante de médula ósea requiere una compatibilidad de antígeno leucocitario humano (HLA) entre el donante y el receptor. [31] El HLA es distinto de una persona a otra, lo que significa que el sistema inmunológico utiliza el HLA para distinguir las células propias de las extrañas. [32] Además, un BMT puede ser alogénico o autólogo, lo que significa que el donante y el receptor de médula ósea pueden ser dos personas diferentes o la misma persona, respectivamente. [31] El BMT autólogo implica una compatibilidad HLA completa, mientras que el BMT alogénico implica una compatibilidad HLA completa o media (haploidéntica). [33] Particularmente, en el BMT alogénico, las posibilidades de que ocurra una enfermedad de injerto contra huésped es alta si la compatibilidad entre el donante y el receptor no es lo suficientemente cercana. [32] En este caso, las células T en la médula ósea del donante atacan el cuerpo del paciente porque el cuerpo es extraño a este injerto. [34] El agotamiento de las células T en el tejido del donante y una compatibilidad HLA cercana reducirán las posibilidades de que ocurra la enfermedad de injerto contra huésped . [35] Además, los pacientes que recibieron una coincidencia exacta de HLA tenían células T con funcionamiento normal en catorce días. [36] Sin embargo, aquellos que recibieron una compatibilidad de HLA haploidéntica, sus células T comenzaron a funcionar después de cuatro meses. [36] Además, la razón por la que el BMT es una solución permanente es porque la médula ósea contiene células madre hematopoyéticas multipotentes [30] que se convierten en progenitores linfoides o mieloides comunes. [37] En particular, el progenitor linfoide común da lugar a los linfocitos involucrados en la respuesta inmune (células B, células T, células asesinas naturales). [37] Por lo tanto, un BMT dará como resultado una reconstitución inmune completa, pero hay aspectos del BMT que deben mejorarse (es decir, EICH). [38]
La terapia genética es otra opción de tratamiento que está disponible solo para ensayos clínicos. [34] La SCID ligada al cromosoma X es un trastorno monogénico, el gen IL2RG está mutado, por lo que la terapia génica reemplazará este gen mutado por uno normal. [39] Esto resultará en un funcionamiento normal de la proteína de la cadena gamma del receptor de interleucina. [35] Para transferir un gen funcional a la célula diana, se pueden emplear vectores virales o no virales. [35] Los vectores virales, como el retrovirus , que incorporan el gen en el genoma producen efectos a largo plazo. [34] Esto, junto con las células madre de la médula ósea, ha tenido éxito en el tratamiento de personas con X-SCID. [40] En un ensayo particular de Cavazzana-Calvo et al., Diez niños fueron tratados con terapia génica en la infancia para X-SCID. [41] Nueve de los diez se curaron de X-SCID. [41] Sin embargo, aproximadamente tres años después del tratamiento, dos de los niños desarrollaron leucemia de células T debido a la inserción del gen IL2RG cerca del gen LMO2 y, por lo tanto, activaron el gen LMO2 (un oncogén conocido ). [42] Un tercer niño desarrolló leucemia dentro de los dos años posteriores a la publicación de ese estudio, probablemente como resultado directo de la terapia. [43] Esta condición se conoce como mutagénesis de inserción, donde la inserción aleatoria de un gen interfiere con el gen supresor de tumores o estimula un oncogén. [34] Actualmente no existe una terapia génica aprobada en el mercado, pero hay muchos ensayos clínicos en los que pueden inscribirse los pacientes con X-SCID. Por lo tanto, la investigación en el campo de la terapia génica hoy y en el futuro es necesaria para evitar la aparición de leucemia. [35] En particular, se justifica la investigación sobre el uso de genes aislantes y suicidas, ya que esto puede prevenir el desarrollo del cáncer. [34] El gen aislante inhibe la activación de genes adyacentes. Por otro lado, el gen suicida se estimula cuando comienza a formarse un tumor, y esto dará como resultado la desactivación del gen terapéutico. [34] Además, se está estudiando el uso de enzimas de restricción como la nucleasa de dedos de zinc (ZFN). [34] La ZFN permite al investigador elegir el sitio de integración genética. [34] La seguridad de los vectores es importante en el campo de la terapia génica, por lo que los vectores que autoactivan al promotor y potenciador (SIN) y los adenovirus que no crean una respuesta inmunitaria son áreas de investigación destacadas para los biólogos de vectores. [34]
Pronóstico
La SCID ligada al cromosoma X es una emergencia pediátrica conocida que afecta principalmente a los hombres. [31] Si no se administra el tratamiento adecuado, como suplementos de inmunoglobulina intravenosa, medicamentos para tratar infecciones o un trasplante de médula ósea, el pronóstico es precario. [17] Los pacientes con SCID ligada al cromosoma X generalmente mueren dos años después de nacer. [38] Por esta razón, el diagnóstico de SCID ligada al cromosoma X debe realizarse temprano para evitar que cualquier patógeno infecte al bebé.
Sin embargo, los pacientes tienen una mayor probabilidad de supervivencia si el diagnóstico de SCID ligada al cromosoma X se realiza tan pronto como nace el bebé. [17] Esto implica tomar medidas preventivas para evitar cualquier infección que pueda causar la muerte. Por ejemplo, David Vetter tenía una alta probabilidad de tener SCID ligada al cromosoma X porque su hermano mayor había muerto debido a SCID. [44] Esto permitió a los médicos colocar a David en la burbuja y evitar infecciones. [44] Además, si se sabe que la SCID ligada al cromosoma X afecta a un niño, no se deben administrar vacunas vivas y esto puede salvarle la vida. Las vacunas, que son patógenos que se insertan en el cuerpo para crear una respuesta inmunitaria, pueden provocar la muerte en bebés con SCID ligada al cromosoma X. [45] Además, con los tratamientos adecuados, como un trasplante de médula ósea, el pronóstico es bueno. El trasplante de médula ósea ha tenido éxito en el tratamiento de varios pacientes y resultó en una reconstitución inmunológica completa y el paciente puede vivir una vida saludable. [46] Los resultados del trasplante de médula ósea son más exitosos cuando se ha encontrado el antígeno leucocitario humano más parecido. [47] Sin embargo, si no se encuentra una compatibilidad cercana, existe la posibilidad de una enfermedad de injerto contra huésped, lo que significa que la médula ósea del donante ataca el cuerpo del paciente. [35] Por lo tanto, se requiere una compatibilidad cercana para evitar complicaciones.
Epidemiología
No hay información sobre las proporciones / tasas de natalidad, pero "la SCID ligada al cromosoma X es la forma más común de SCID y se ha estimado que representa entre el 46% y el 70% de todos los casos de SCID". [48]
Ver también
- Inmunodeficiencia combinada grave
- Lista de trastornos genéticos
notas y referencias
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Referencias
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