La duplicación de Xp11.2 es una variación genómica marcada por la duplicación de una región del cromosoma X en el brazo corto p en la posición 11.2, definida por el cariotipo estándar ( bandas G ). Esta región propensa a la reordenación rica en genes se puede dividir en tres loci: Xp11.21, Xp11.22 y Xp11.23. La duplicación podría involucrar cualquier combinación de estos tres loci. Si bien la longitud de la duplicación puede variar de 0,5 Mb a 55 Mb, la mayoría de las duplicaciones miden alrededor de 4,5 Mb y normalmente ocurren en la región de 11,22-11,23. [1] La mayoría de las mujeres afectadas muestran una activación preferencial del cromosoma X duplicado. [2]Las características de las personas afectadas varían significativamente, incluso entre miembros de la misma familia. La duplicación Xp11.2 puede ser 'silenciosa', sin presentar síntomas obvios en los portadores, lo que se conoce por los padres asintomáticos de los niños afectados que portaban la duplicación. [3] [4] Los síntomas comunes incluyen discapacidad intelectual , retraso en el habla y dificultades de aprendizaje, mientras que en casos raros, los niños tienen convulsiones y un patrón de ondas cerebrales reconocible cuando se evalúa mediante EEG ( electroencefalografía ).
Signos y síntomas
La información sobre los síntomas y las características clínicas se obtiene de la base de datos de Ontología de fenotipo humano [5] y de la base de datos Unique . [1] No es necesario que todas las personas afectadas muestren todos los síntomas. Algunas de las características más destacadas son:
- Discapacidades intelectuales y de aprendizaje
- Retraso en el habla
- Pubertad precoz
- Problemas importantes de peso y altura.
- Anomalías de las extremidades inferiores (anomalías de las piernas y / o pies)
- Ataques de epilepcia
- Patrón inusual de EEG con ondas puntuales focales centro-temporales en niños
- Rasgos faciales menores
Discapacidades intelectuales y de aprendizaje
Entre las personas que necesitan apoyo para su aprendizaje, se cree que al menos el 3% tiene la duplicación. [3] Se observa que los miembros afectados de la misma familia con la misma microduplicación Xp11.2 generalmente tienen perfiles de aprendizaje similares. Los niños con pequeñas duplicaciones de 0.5-1.3 Mb parecen tener una dificultad de aprendizaje leve, mientras que otros con la duplicación típica de alrededor de 4.5 Mb generalmente tienen una discapacidad de aprendizaje en el límite, leve o moderada. Un caso extremo con una duplicación muy grande de 55 Mb ha demostrado tener una discapacidad intelectual grave. [3] [6]
Retraso del habla
El habla se ve afectado con mucha frecuencia y suele ser el primer signo. Tanto el habla como la comprensión parecen verse afectados, en diversos grados. El bajo tono de los músculos faciales subyace a la dificultad para emitir ciertos sonidos del habla. También se observa voz nasal o ronca. Se sabe que los bebés no pueden succionar del pecho en su infancia debido a la debilidad de los músculos faciales.
Pubertad precoz
La pubertad temprana ocurre en el 80% de los niños o adultos afectados; las niñas comienzan sus ciclos menstruales a los 9 años y los niños muestran signos de pubertad a los 8.5 años. Un niño de Unique había completado la pubertad a los 13 años. [1]
Problemas de peso
Los niños afectados muestran tendencia al sobrepeso. Esto podría indicar problemas de metabolismo.
Anomalías de las extremidades inferiores
Las anomalías de las extremidades inferiores o los pies son comunes en personas con una duplicación de Xp11.2 y afectan aproximadamente al 71% de los casos. Las características incluyen pie plano , pie arqueado (pie cavo ), pie zambo (talipes), pies estrechos, dedos del pie / dedos palmeados o unidos ( sindactilia ), clinodactilia del quinto dedo , hipoplasia del quinto dedo y dedos afilados. [3] [7]
Patrón de EEG inusual
Se ha observado un patrón típico de actividad eléctrica en el cerebro de los niños afectados, descrito como " convulsiones subclínicas ". En la infancia existe un patrón electroencefalográfico peculiar caracterizado por picos de tipo rolándico y / o picos de onda continuos durante el sueño lento (CSWS), también llamado pico focal centro-temporal. [3]
Rasgos faciales menores
Las características inusuales comunes incluyen un surco corto o plano entre la nariz y el labio superior ( philtrum ), un puente nasal grande, alto o profundo, cejas pobladas y / o uni-ceja ( sinofrias ) y labios finos. [1] [3] [5]
Causa
Utilizando la hibridación genómica comparativa basada en matrices (aCGH) para examinar a 2.400 personas con retraso mental aislado o sindrómico en busca de variación en el número de copias, Giorda et al. (2009) identificaron 8 (0,33%) individuos no emparentados, 2 hombres y 6 mujeres, con una microduplicación en el cromosoma Xp11.23-p11.22. El reordenamiento fue familiar en 3 pacientes. Una paciente compartió una duplicación de 4,5 Mb con su madre y hermana afectadas, y un paciente masculino no emparentado compartió una duplicación de 4,5 Mb con su madre y hermana afectadas. Un tercer varón no emparentado heredó una duplicación más pequeña de 0,8 Mb de su madre no afectada. Tres individuos adicionales tenían duplicaciones de novo de 4,5 Mb y 2 más tenían duplicaciones de novo de 6,0 y 9,2 Mb que se superponían parcialmente . El origen paterno de la duplicación se demostró en todos los casos de mujeres de novo . Seis mujeres afectadas tenían inactivación selectiva del cromosoma X normal, mientras que 3 tenían inactivación X aleatoria. Los puntos de ruptura se pudieron identificar en 8 individuos. La duplicación recurrente estaba flanqueada distalmente por una duplicación segmentaria (D-REP en 47,8-48,2 Mb) que contenía un grupo de genes y pseudogenes del punto de corte del sarcoma sinovial X (SSX) y proximalmente por una repetición compleja (P-REP en 52,1-53,1 Mb) rico en genes SSX, antígeno de melanoma y antígeno X (XAGE). El análisis de secuencia de las uniones demostró que las duplicaciones recurrentes de 4,5 Mb estaban mediadas por recombinación homóloga no alélica (NAHR) o recombinación mediada por Alu . La mayoría de estas recombinaciones se produjeron entre duplicaciones segmentarias complejas flanqueantes. [3] La región de duplicación y la variación del número de copias se pueden confirmar mediante la hibridación in situ por fluorescencia (FISH) y la PCR .
Genética
La duplicación en Xp11.2, especialmente en la región Xp11.22-11.23, es sindrómica y está implicada en el retraso mental ligado al cromosoma X. [8] [4] La duplicación cromosómica puede ser de novo o familiar. Los portadores familiares de pequeña duplicación (<1 Mb) muestran herencia recesiva ligada al cromosoma X. Todos los demás individuos afectados con mayor duplicación presentan expresión dominante y fenotipos clínicos comparables independientemente del sexo, el tamaño de la duplicación y el patrón de inactivación de X. [3]
Xp11.22 comprende aproximadamente 5 Mb de ADN (chrX: 49,800,001–54,800,000, hg19). Se han descrito varias deleciones y duplicaciones patógenas que involucran a Xp11.22 en personas con retraso en el desarrollo, discapacidad intelectual y / o autismo. [9] Estos fenotipos se han atribuido a cambios en el número de copias de varios genes, incluidos HUWE1 , KDM5C , IQSEC2 , TSPYL2 , SHROOM4, PHF8 y FAM120C . [10] [11]
HUWE1
La proteína 1 que contiene el dominio HECT, UBA y WWE ( HUWE1 ) es una ligasa de ubiquitina de la familia HECT ubicada en el cromosoma X en Xp11.22 con vínculos genéticos crecientes con el cáncer [12] y la discapacidad intelectual. [13] La expresión del gen HUWE1 se encuentra en varios tejidos de ratón, incluidos la corteza, el hipocampo, la lengua, los ojos, los riñones, el hígado, las glándulas suprarrenales y los fibroblastos. [14] El aumento de copias de HUWE1 se asocia con discapacidad intelectual no sindrómica. [14] [15] Las mutaciones sin sentido en HUWE1 ocurren en varias familias con discapacidad intelectual, incluidas familias con síndrome de Juberg-Marsidi-Brooks . [15] [13] [16] Los pacientes con mutaciones sin sentido en HUWE1 comparten características clínicas con pacientes con una duplicación de HUWE1 . Esto sugiere que tanto el aumento como la disminución de la función de HUWE1 podrían estar asociados con la discapacidad intelectual, pero la evidencia de un sistema modelo in vivo que respalde o refute esta posibilidad permanece ausente.
KDM5C
KDM5C (Demetilasa 5C específica de lisina) también conocida como jumonji, dominio interactivo rico en A / T 1C ( JARID1C ) se encuentra en el cromosoma X en Xp11.22-p11.21. El gen codifica una proteína de 1560 aminoácidos que pertenece a la subfamilia JARID1 de proteínas de unión a ADN áridas. [17] La proteína poseeactividad demetilasa específica de H3K4me3 y se muestra que funciona como un represor transcripcional a través del complejo del factor de transcripción silenciador RE-1 (REST). [18]
Las mutaciones en KDM5C causan una discapacidad intelectual sindrómica ligada al cromosoma X de tipo Claes-Jensen [19] [20] caracterizada por DI de moderada a grave, anomalías del habla y otros hallazgos clínicos como convulsiones y comportamiento agresivo en algunos individuos. [11] [21] También hay un informe de una mutación en un paciente con trastorno del espectro autista. [22] Un estudio mostró que los ratones Kdm5c -knockout exhiben anomalías cognitivas y adaptativas similares a las de la discapacidad intelectual ligada al cromosoma X y concluyó que la dinámica de metilación de histonas esculpe la red neuronal. [23]
IQSEC2
El motivo IQ y el dominio Sec7 2 ( IQSEC2 ), también conocido como BRAG1 o IQ-ARFGEF , se encuentra en el cromosoma X en Xp11.22 y codifica el factor de intercambio de nucleótidos de guanina para la familia ARF de proteínas de unión a GTP (ARFGEF). [24] Se expresa en las neuronas y participa en la organización citoesquelética, la morfología de la columna dendrítica y la organización sináptica excitadora. [25]
Las mutaciones en IQSEC2 están ampliamente asociadas en casos de retraso mental no sindrómico ligado al cromosoma X, con algunas mujeres portadoras reportadas con discapacidades de aprendizaje. [26] Se sabe que este gen desempeña un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis dentro del entorno neuronal del cerebro humano. Un cambio en la actividad del factor de intercambio de nucleótidos de guanina puede influir en la regulación de la organización del citoesqueleto de actina y el desarrollo neuronal en el cerebro mediante una activación reducida del sustrato ARF6 o un defecto en la actividad de unión a GTP. [26]
En dos casos de novo se identificaron dos duplicaciones intragénicas que se predice que causarán mutaciones de terminación en el cromosoma X que involucran a IQSEC2 , y se describió una mutación sin sentido en tres pacientes masculinos adicionales que presentaban discapacidad intelectual grave y características clínicas adicionales que incluyen hipotonía neonatal , retraso de las habilidades motoras, convulsiones, estrabismo , comportamiento similar al autista, movimientos estereotipados de las manos en la línea media, microcefalia , poca o ninguna habilidad para caminar, poca o ninguna habilidad del lenguaje, problemas de comportamiento importantes y rasgos faciales levemente anormales. [27] Una nueva mutación de novo en el gen IQSEC2 identificada a través de la secuenciación del exoma de diagnóstico mostró un retraso significativo en el desarrollo, convulsiones, hipotonía, problemas de visión, plagiocefalia , características autistas, ausencia de habilidades del lenguaje y hallazgos anormales en la resonancia magnética. [28] El gen IQSEC2 juega un papel más importante en la causa del deterioro cognitivo ligado al cromosoma X de lo que se pensaba anteriormente. Se justifica una consideración adicional con respecto a la naturaleza sindrómica de su asociación fenotípica.
TSPYL2
Proteína específica de testículo codificada en Y (TSPY) Like 2 ( TSPYL2 ) codifica para un miembro de la superfamilia de proteína 1 de ensamblaje de nucleosoma / SET / similar a TSPY y se encuentra en el cromosoma X en Xp11.22. La proteína codificada se localiza en el nucleolo, donde actúa en la remodelación de la cromatina y como inhibidor de la progresión del ciclo celular. [29] En consonancia con un posible papel de las vías Tspyl2 en el neurodesarrollo, se ha informado de la microduplicación de Xp11.2 que incorpora el locus TSPYL2 en pacientes varones con trastorno por déficit de atención con hiperactividad . [11]
SHROOM4
El miembro 4 de la familia Shroom (SHROOM4) , también conocido como KIAA1202 , codifica un miembro de la familia APX / Shroom, que contiene un dominio PDZ N-terminal y un motivo ASD2 C-terminal. Se encuentra en el cromosoma X en Xp11.22 y se asocia principalmente con el síndrome de retraso mental ligado al cromosoma X de Stocco dos Santos, caracterizado por discapacidades cognitivas. [30] La proteína codificada puede desempeñar un papel en la arquitectura citoesquelética. Los síntomas de las mutaciones del gen SHROOM4 en la familia original descrita por Stocco dos Santos incluyen discapacidad intelectual grave, luxación congénita bilateral de la cadera y baja estatura. También se encontró que el gen SHROOM4 estaba alterado en dos mujeres no emparentadas con discapacidades intelectuales leves a moderadas. Otras características incluyeron retraso o ausencia del habla, convulsiones, cifosis e hiperactividad. Las hembras portadoras mostraron convulsiones y depresión. No se identificaron mutaciones en SHROOM4 en más de 1000 cromosomas X de control. [30] [31]
Ver también
Discapacidad intelectual ligada al cromosoma X
Referencias
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enlaces externos
- Visor de mapas NCBI