Las 4-hidroxicumarinas pertenecen a una clase de moléculas de fármacos anticoagulantes antagonistas de la vitamina K (VKA) derivadas de la cumarina al agregar un grupo hidroxi en la posición 4 para obtener 4-hidroxicumarina , luego agregar un sustituyente aromático grande en la posición 3 (el anillo- carbono entre el hidroxilo y el carbonilo). El sustituyente grande de 3 posiciones es necesario para la actividad anticoagulante.
El mecanismo principal de los fármacos 4-hidroxicumarina es la inhibición de la vitamina K epóxido reductasa . Estos compuestos no son antagonistas directos (en el sentido farmacéutico) de la vitamina K, sino que actúan para agotar la vitamina K reducida en los tejidos. Por esta razón, la vitamina K antagoniza su efecto, y esto ha dado lugar a una terminología laxa del antagonismo de la vitamina K.
Origen
Aunque la 4-hidroxicumarina en sí no es un anticoagulante, es un importante metabolito fúngico del precursor cumarina , que tampoco es un anticoagulante, y su producción conduce a una mayor producción fermentativa del anticoagulante natural dicumarol . Esto ocurre en presencia de formaldehído natural , que permite la unión de una segunda molécula de 4-hidroxicumarina a través del carbono de enlace del formaldehído, a la posición 3 de la primera molécula de 4-hidroxicumarina, dando al semidímero el motivo de la clase de droga. El dicumarol aparece en los ensilajes de trébol dulce en mal estado y se considera una sustancia química natural de origen vegetal y fúngico combinado; la micotoxina también comparte estas propiedades. [1] La identificación del dicumarol en 1940 es el precursor de la clase de fármacos conocida como 4-hidroxicumarina. Ver warfarina para este historial.
Efecto
Los fármacos sintéticos de la clase de la 4-hidroxicumarina se destacan principalmente por su uso como anticoagulantes , aunque pueden tener varios efectos adicionales. Todos afectan el metabolismo normal de la vitamina K en el cuerpo al inhibir la enzima vitamina K epóxido reductasa que recicla la vitamina K a su forma activa. Como tales, estos compuestos forman el subconjunto más importante y ampliamente utilizado de fármacos antagonistas de la vitamina K , pero existen otros fármacos similares que no tienen la estructura de 4-hidroxicumarina. Todos los agentes antagonistas de la vitamina K disminuyen la cantidad de vitamina K disponible en el cuerpo y, por lo tanto, inhiben la acción de las enzimas dependientes de la vitamina K que están involucradas críticamente en la producción de formas activas de ciertos factores de coagulación y en ciertos otros procesos metabólicos que involucran a la unión del ion calcio .
Drogas y venenos en la clase.
La molécula sintética más simple de la clase de la 4-hidroxicumarina es la warfarina , en la que el sustituyente aromático de la posición 3 es un grupo fenilo simple. Las denominadas "superwarfarinas" o anticoagulantes de segunda generación de esta clase se desarrollaron como raticidas para roedores que han desarrollado resistencia a la warfarina. Los agentes de segunda generación tienen sustituyentes solubles en lípidos aún más grandes en la posición 3 (por ejemplo, brodifacoum ), un cambio químico que hace que su vida media en el cuerpo aumente considerablemente (a veces hasta meses). Las sustancias químicas raticidas a veces se denominan incorrectamente "cumadinas" en lugar de 4-hidroxicumarinas (Coumadin es un nombre comercial de la warfarina ). También se denominan "cumarinas", en referencia a su derivación, aunque este término también puede ser engañoso ya que la cumarina en sí misma, como se indica, no es activa en la coagulación y se usa principalmente como agente de perfumería.
Los ejemplos farmacéuticos de productos farmacéuticos de 4-hidroxicumarina incluyen:
Los compuestos de esta clase también se han utilizado como plaguicidas, específicamente raticidas . Actúan provocando una hemorragia en el animal afectado, provocando que busque agua, y así dejar las viviendas para morir al aire libre.
Los agentes antagonistas de la vitamina K de segunda generación , usados solo de esta manera como venenos (porque su duración de acción es demasiado larga para usarse como productos farmacéuticos) incluyen:
Estructuras
Cumarina
Esta molécula no afecta la coagulación4-hidroxicumarina
Esta molécula no afecta la coagulación, pero es un carcinógeno conocido en los vapores de diesel y humo de tabaco, donde probablemente se deriva de la quema del aditivo cumarina.Dicumarol
Esta molécula fue el primer anticoagulante 4-hidroxicumarina descubierto. Es una estructura de tipo dímero conectado en la posición de 3 anillos.Fenprocumón
( anticoagulante )Warfarina Anticoagulante farmacéutico
más utilizadoAcenocumarol
(anticoagulante)Tecarfarina (anticoagulante experimental)
Brodifacoum
Esta molécula es un anticoagulante de segunda generación con un gran sustituyente de 3 posiciones que hace que se retenga en los tejidos grasos durante más tiempo que los compuestos y productos farmacéuticos de primera generación. ( raticida )Bromadiolona
(raticida)Coumatetralyl
(raticida)Difenacoum
(raticida)Flocoumafen
(raticida)
Ver también
- Antagonista de la vitamina K
Referencias
- ^ Adiós, A., King, HK, 1970. La biosíntesis de 4-hidroxicumarina y dicumarol por Aspergillus fumigatus Fresenius. Revista bioquímica 117, 237-245.
enlaces externos
- 4-hidroxicumarinas en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Síntesis