Cdh1 es una de las proteínas adaptadoras de sustrato del complejo promotor de anafase (APC) en la levadura en ciernes Saccharomyces cerevisiae . Funcionando como un activador de APC / C, Cdh1 regula la actividad y especificidad de sustrato de esta ubiquitina E3-ligasa . El homólogo humano está codificado por el gen FZR1 , que no debe confundirse con el gen CDH1 .
Complejo de ligasa de ubiquitina SCF (Fbw7) | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | Cdh1, Hct1 | |||||
PDB | 2ovq | |||||
UniProt | P53197 | |||||
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Introducción
Cdh1 juega un papel fundamental en el control de la división celular al final de la mitosis ( telofase ) y en la siguiente fase G1 del ciclo celular: al reconocer y unir proteínas (como ciclinas mitóticas ) que contienen una caja de destrucción (caja D) y una señal de degradación (caja KEN), Cdh1 los recluta en un mecanismo dependiente de la caja C para la APC para la ubicuinación y la proteólisis posterior . Se requiere Cdh1 para la salida de la mitosis . Además, se cree que es un posible objetivo de una ruta de punto de control del huso dependiente de BUB2. [1] [2]
Función
El complejo promotor de anafase / ciclosoma (APC / c) es un complejo de ubiquitina E3-ligasa . Una vez activado, une cadenas de moléculas de ubiquitina a sus sustratos objetivo. Estas cadenas son reconocidas y el sustrato es degradado por el proteasoma . Cdh1 es una de las proteínas coactivadoras de APC / cy, por lo tanto, contribuye a la regulación de la degradación de proteínas , proporcionando especificidad de sustrato a la ligasa E3 de una manera regulada por el ciclo celular .
Cdh1 puede existir en varias formas. Puede ser fosforilado por CDK , lo que lo inactiva y puede ser desfosforilado por Cdc14 . En la forma desfosforilada, puede interactuar con APC / cy construir la ligasa activa APC Cdh1 . [3]
La supresión de Cdh1 por interferencia de ARN conduce a una acumulación aberrante de proteínas diana APC Cdh1 , como la ciclina A y B , la quinasa AuroraB , PLK1 , Skp2 y Cdc20 , otro coactivador de APC / c. [4]
Estabilización de fase G 1
La función principal de Cdh1 es suprimir la reacumulación de ciclinas mitóticas y otros determinantes del ciclo celular y, por tanto, estabilizar la fase G 1 . Está inactivo en las primeras etapas de la mitosis y solo se activa en la transición de la mitosis tardía a G 1 .
Durante el ciclo celular, Cdk se activa a través de ciclinas, esto conduce a la entrada mitótica y promueve la activación de APC Cdc20 . APC Cdc20 degrada las ciclinas, esto y la activación de Cdc14 conduce a la creación de APC Cdh1 . APC Cdh1 mantiene baja la concentración de ciclina y la Cdk inactiva que mantiene la fase G1. [5] [6]
Transición G 1 / S
Se cree que APC Cdh1 previene la entrada prematura de la fase S al degradar las ciclinas mitóticas en G1 y regula los procesos no relacionados con el ciclo celular. Para entrar en la fase S, APC Cdh1 debe estar desactivado. Esto se hace mediante la degradación del complejo y mediante la fosforilación de Cdh1. [6]
Salir de la mitosis
Una característica de las células de levadura en gemación que salen de la mitosis después de la segregación cromosómica es la eliminación de los determinantes mitóticos. Esto requiere la inactivación de las CDK mitóticas que se inactivan a través de rutas dependientes de ubiquitina. La proteína fosfatasa Cdc14 desfosforila Cdh1 y por lo tanto activa APC Cdh1 . Como resultado, la concentración de muchos sustratos de APC Cdh1 (por ejemplo, M-Ciclinas) desciende en la salida celular de la mitosis . [6]
Cdh1 funciona como supresor de tumores
Las células deficientes en Cdh1 pueden proliferar pero acumular errores mitóticos y tener dificultades con la citocinesis .
Se ha demostrado que la degradación de PIk1 mediada por APC Cdh1 juega un papel importante en la prevención de la mitosis en células que tienen daño en el ADN. En las células sanas, Cdh1 permanece inactivo desde G1 tardío hasta la mitosis temprana. Permanece inactivo en la mitosis temprana y solo se activa en la transición de la mitosis tardía a G1. Una célula que sufre daño en el ADN muestra un Cdh1 activo ya en G1 tardío y, por lo tanto, bloquea la entrada mitótica.
Un sustrato de APC Cdh1 es el factor de transcripción Ets2 , que es activado por la vía de señalización Ras-Raf-MAPK e induce la expresión de ciclina D1. Esta vía estimula la proliferación celular. Se demostró que una mayor expresión de Ets2 puede asociarse con varios tipos de cáncer , como el cáncer de cuello uterino o el carcinoma de células escamosas de esófago . [6]
Función de Cdh1 en células que no se dividen
Se demostró que APC Cdh1 es activo en tejidos hepáticos y cerebrales adultos. Parece que el complejo tiene una función en el crecimiento de axones , la morfología y la plasticidad de las sinapsis , así como en el aprendizaje y la memoria. [6]
Estructura
La siguiente información estructural se basa en la proteína cdh1 de Saccharomyces cerevisiae, también denominada Hct1. Cdh1 es un homólogo de cdc20 y está relacionado con Frizzy ( Drosophila ). La secuencia de proteínas de cdh1 consta de 566 aminoácidos y tiene un peso molecular de 62,8 kDa. Cdh1 comprende diferentes dominios importantes para su correcto funcionamiento, cuando interactúa con el complejo APC / cy los diversos sustratos . [9]
Activación y enlace APC / c
En la región N-terminal en la posición del aminoácido 55-61, la proteína cdh1 contiene un motivo C-Box , que es necesario para la asociación con el complejo APC / c. Especialmente, el residuo R56 parece ser importante para la unión a APC / c in vitro y la función Cdh1 in vivo . [9] [10]
Cdh1 contiene múltiples sitios de fosforilación para la quinasa cdc28 . Cuando cdh1 está hiperfosforilado, se bloquea la asociación de cdh1 a la APC / c, lo que conduce a la forma inactiva de cdh1. La activación puede ser inducida por desfosforilación a través de la fosfatasa cdc14 , que conduce a la unión de cdh1 a APC / c. [9] [11]
Cdh1 también incluye un poli-Ser en la región N-terminal del residuo 32-38. En general , las cadenas laterales de serina , treonina y tirosina pueden actuar como sitios de fosforilación para la modificación postraduccional . En la proteína cdh1 se pueden encontrar modificaciones de aminoácidos en el residuo 156 que es una fosfoserina y en el residuo 157 es una fosfotreonina. [9]
Cdh1 también contiene un motivo dipéptido Ile - Arg (IR) C-terminal en el residuo 565 y 566, que se sugiere que se une a la subunidad Cdc27 de APC. [9] [10] [12]
Unión de sustrato
Cdh1 tiene 7 repeticiones WD , que se encuentran entre el medio de la proteína y el extremo C-terminal . Tienen una longitud central conservada de aproximadamente 38 a 43 aminoácidos, que en general terminan con triptófano - ácido aspártico (WD). Se supone que las proteínas de repetición WD forman una estructura de hélice beta circularizada , que se cree que es esencial para la función biológica. Se sospecha que las repeticiones de WD en cdh1 son los sitios de unión para los sustratos de APC / c. Por tanto, cdh1 parece ser una especie de enlazador entre el complejo APC / cy los sustratos. Los sustratos APC / c contienen un D-Box y / o un KEN-Box, que son importantes para la interacción con cdh1. [9] [13] [14] [15]
Ver también
- APC / c
- Cdc20
Referencias
- ^ "Uniprot: P53197 / Cdh1" . Consultado el 13 de abril de 2010 .
- ^ Li M, Shin YH, Hou L, Huang X, Wei Z, Klann E, Zhang P (2008). "La proteína adaptadora del complejo promotor de la anafase Cdh1 es esencial para mantener la vida útil replicativa y en el aprendizaje y la memoria" . Nat. Cell Biol . 10 (9): 1083–9. doi : 10.1038 / ncb1768 . PMC 2914158 . PMID 19160489 .
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enlaces externos
- Detalles del modelo de repositorio de SWISS-MODEL
- https://web.archive.org/web/20110612192656/http://www.yeastgenome.org/cgi-bin/locus.fpl?rm=display_result&dbid=S000002971