Los elementos ricos en adenilato-uridilato ( elementos ricos en AU ; ARE ) se encuentran en la región 3 'no traducida (UTR) de muchos ARN mensajeros ( ARNm ) que codifican protooncogenes , factores de transcripción nuclear y citocinas. Los ARE son uno de los determinantes más comunes de la estabilidad del ARN en células de mamíferos. [1]
Los ARE se definen como una región con bases frecuentes de adenina y uridina en un ARNm . Por lo general, se dirigen al ARNm para una rápida degradación. [2] [3]
La degradación del ARNm dirigida por ARE está influenciada por muchos factores exógenos, incluidos los ésteres de forbol, ionóforos de calcio, citocinas e inhibidores de la transcripción. Estas observaciones sugieren que los ARE juegan un papel crítico en la regulación de la transcripción de genes durante el crecimiento y diferenciación celular y la respuesta inmune. [1]
Los ARE se han dividido en tres clases con diferentes secuencias. Los elementos ricos en adenilato uridilato (AU) mejor caracterizados tienen una secuencia central de AUUUA dentro de secuencias ricas en U (por ejemplo, WWWU (AUUUA) UUUW donde W es A o U). Esto se encuentra dentro de una secuencia de 50-150 bases, por lo que a menudo se requieren repeticiones del elemento central AUUUA para su función.
Varias proteínas diferentes (por ejemplo, HuA, HuB, HuC, HuD, HuR) se unen a estos elementos y estabilizan el ARNm, mientras que otras (AUF1, TTP, BRF1, TIA-1, TIAR y KSRP) desestabilizan el ARNm, y los miARN también pueden unirse a algunos de ellos. [4] HuD (también llamado ELAVL4) se une a los ARE y aumenta la vida media de los ARNm que llevan ARE en las neuronas durante el desarrollo y la plasticidad del cerebro. [5]
AREsite, una base de datos para genes que contienen ARE, se ha desarrollado recientemente con el objetivo de proporcionar una caracterización bioinformática detallada de elementos ricos en AU. [6]
Clasificaciones
- Los elementos ARE de clase I, como el gen c-fos , tienen motivos AUUUA dispersos dentro o cerca de regiones ricas en U.
- Los elementos de clase II, como el gen GM-CSF , tienen motivos AUUUA superpuestos dentro o cerca de regiones ricas en U.
- Los elementos de clase III, como el gen c-jun , son una clase mucho menos definida: tienen una región rica en U pero no se repiten AUUUA.
Aún no se ha determinado una secuencia de consenso ARE real, y estas categorías no se basan ni en las mismas funciones biológicas ni en las proteínas homólogas. [2]
Mecanismo de desintegración mediada por ARE
Los ARE son reconocidos por proteínas de unión a ARN como la triestraprolina (TTP), AUF1 y Hu Antigen R ( HuR ). [7] Aunque el mecanismo exacto no se comprende muy bien, publicaciones recientes han intentado proponer la acción de algunas de estas proteínas. AUF1 , también conocido como hnRNP D, une ARE a través de motivos de reconocimiento de ARN (RRM). También se sabe que AUF1 interactúa con el factor de iniciación de la traducción eIF4G y con la proteína de unión a poli (A), lo que indica que AUF1 detecta el estado de traducción del ARNm y decae en consecuencia a través de la escisión de la cola de poli (A). [7]
La expresión de TTP es rápidamente inducida por insulina. [8] Los experimentos de inmunoprecipitación han demostrado que la TTP coprecipita con un exosoma , lo que sugiere que ayuda a reclutar exosomas en los ARN que contienen ARNm . [9] Alternativamente, las proteínas HuR tienen un efecto estabilizador: su unión a los ARE aumenta la vida media de los ARNm . Al igual que otras proteínas de unión a ARN, esta clase de proteínas contiene tres RRM, dos de las cuales son específicas de los elementos ARE. [10] Un mecanismo probable para la acción de HuR se basa en la idea de que estas proteínas compiten con otras proteínas que normalmente tienen un efecto desestabilizador sobre los ARNm . [11] Los HuR están involucrados en la respuesta genotóxica: se acumulan en el citoplasma en respuesta a la exposición a los rayos UV y estabilizan los ARNm que codifican proteínas involucradas en la reparación del ADN.
Enfermedad
Se han identificado problemas con la estabilidad del ARNm en genomas virales, células cancerosas y diversas enfermedades. La investigación muestra que muchos de estos problemas surgen debido a una función ARE defectuosa. Algunos de estos problemas se enumeran a continuación: [7]
- El gen c-fos produce un factor de transcripción que se activa en varios cánceres y carece de los elementos ARE.
- También se ha informado que el gen c-myc , también responsable de producir factores de transcripción que se encuentran en varios cánceres, carece de los elementos ARE.
- El gen Cox-2 cataliza la producción de prostaglandinas ; se sobreexpresa en varios cánceres y se estabiliza mediante la unión de la proteína de unión al ARN CUGBP2 a ARE
Referencias
- ^ a b Chen, Chyi-Ying A .; Shyu, Ann-Bin (noviembre de 1995). "Elementos ricos en AU: caracterización e importancia en la degradación del ARNm". Tendencias en Ciencias Bioquímicas . 20 (11): 465–470. doi : 10.1016 / S0968-0004 (00) 89102-1 . PMID 8578590 .
- ^ a b C Barreau, L Paillard y HB Osborne (2006). "Elementos ricos en AU y factores asociados: ¿existen principios unificadores?" . Ácidos nucleicos Res . 33 (22): 7138–7150. doi : 10.1093 / nar / gki1012 . PMC 1325018 . PMID 16391004 .
- ^ Shaw G, Kamen R (agosto de 1986). "Una secuencia AU conservada de la región 3 'no traducida del ARNm de GM-CSF media la degradación selectiva del ARNm". Celular . 46 (5): 659–667. doi : 10.1016 / 0092-8674 (86) 90341-7 . PMID 3488815 .
- ^ Federico Bolognani y Nora Perrone-Bizzozero (2008). "Interacciones ARN-proteína y control de la estabilidad del ARNm en neuronas". J Neurosci Res . 86 (3): 481–489. doi : 10.1002 / jnr.21473 . PMID 17853436 .
- ^ Nora Perrone-Bizzozero y Federico Bolognani (2002). "Papel de HuD y otras proteínas de unión a ARN en el desarrollo neuronal y la plasticidad" . J Neurosci Res . 68 (2): 121-126. doi : 10.1002 / jnr.10175 . PMID 11948657 .
- ^ Gruber AR, Fallmann J, Kratochvill F, Kovarik P, Hofacker IL (2011). "AREsite: una base de datos para la investigación exhaustiva de elementos ricos en AU" . Ácidos nucleicos Res . 39 (Problema de la base de datos): D66–9. doi : 10.1093 / nar / gkq990 . PMC 3013810 . PMID 21071424 .
- ^ a b c Elliott, David; Ladomery, Michael (2011). Estabilidad y degradación del ARNm . Oxford: Oxford UP. pag. 312.
- ^ Cao, H; JF Jr, Urbano; RA, Anderson (abril de 2008). "La insulina aumenta la tristetraprolina y disminuye la expresión del gen VEGF en adipocitos de ratón 3T3-L1". La obesidad . 16 (6): 1208-1218. doi : 10.1038 / oby.2008.65 . PMID 18388887 .
- ^ Tiedje, Christopher; Kotlyarov, Alexey; Gaestel, Matthias (2010). "Mecanismos moleculares de la acción de TTP (Triestraprolina) regulada por fosforilación y detección de otras proteínas que interactúan con TTP" (PDF) . Transacciones de la sociedad bioquímica . 38 (6): 1632–1637. doi : 10.1042 / bst0381632 . PMID 21118139 .
- ^ Dai, Weijun; Zhang, Gen; Makeyev, Eugene V. (24 de septiembre de 2011). "La proteína de unión a ARN HuR autorregula su expresión promoviendo el uso alternativo del sitio de poliadenilación" . Investigación de ácidos nucleicos . 40 (2): 787–800. doi : 10.1093 / nar / gkr783 . PMC 3258158 . PMID 21948791 .
- ^ Brennan, CM; Steinz, JA (febrero de 2001). "Estabilidad HuR y ARNm". Ciencias de la vida celular y molecular . 58 (2): 266–277. doi : 10.1007 / pl00000854 . PMID 11289308 .
enlaces externos
- Revisión de la publicación original descubriendo elementos ricos en AU
- Pillars enlaza con la publicación original de Cell de 1986 que descubre elementos ricos en AU
- ARNm Bloqueo traslacional por elementos ricos en AU
- Breve introducción a los elementos reguladores del ARNm
- ARED: base de datos de elementos ricos en AU
- Página de Transterm para el elemento rico en AU
- AREsite: un recurso en línea para el análisis de ARE