En las células eucariotas, un agresoma se refiere a una agregación de proteínas mal plegadas en la célula, que se forma cuando el sistema de degradación de proteínas de la célula está abrumado. La formación de agresomas es un proceso altamente regulado que posiblemente sirve para organizar proteínas mal plegadas en una sola ubicación. [1]
Biogénesis
El plegamiento correcto requiere que las proteínas asuman una estructura particular de una constelación de conformaciones posibles pero incorrectas. El hecho de que los polipéptidos no adopten su estructura adecuada es una amenaza importante para la función y la viabilidad celular . En consecuencia, se han desarrollado sistemas elaborados para proteger a las células de los efectos deletéreos de las proteínas mal plegadas .
Las células despliegan principalmente tres mecanismos para contrarrestar las proteínas mal plegadas: chaperonas reguladoras al alza para ayudar al replegamiento de proteínas, degradación proteolítica de las proteínas mal plegadas / dañadas que involucran los sistemas ubiquitina-proteasoma y autofagia-lisosoma, y formación de agresomas insolubles en detergente al transportar las proteínas mal plegadas. microtúbulos a una región cercana al núcleo . La deposición intracelular de agregados de proteínas mal plegadas en inclusiones citoplasmáticas ricas en ubiquitina está relacionada con la patogénesis de muchas enfermedades. El bloqueo funcional de cualquiera de los sistemas degradativos conduce a una mayor formación de agresividad. Se desconoce por qué estos agregados se forman a pesar de la existencia de maquinaria celular para reconocer y degradar la proteína mal plegada, y cómo se entregan a las inclusiones citoplasmáticas.
La formación de agresoma se acompaña de la redistribución de la proteína de filamento intermedio vimentina para formar una jaula que rodea un núcleo pericentriolar de proteína agregada ubiquitinada. La alteración de los microtúbulos bloquea la formación de agresomas. De manera similar, la inhibición de la función del proteasoma también previene la degradación de las moléculas de presenilina-1 (PSE 1 ) sin ensamblar, lo que lleva a su agregación y deposición en los agresomas. La formación de agresomas es una respuesta general de las células que se produce cuando la capacidad del proteasoma es excedida por la producción de proteínas mal plegadas propensas a la agregación.
Por lo general, un agresoma se forma en respuesta a un estrés celular que genera una gran cantidad de proteína mal plegada o parcialmente desnaturalizada : hipertermia , sobreexpresión de una proteína insoluble o mutante , etc. Se cree en gran medida que la formación del agresoma es una respuesta protectora, secuestrante agregados potencialmente citotóxicos y también actúan como un centro de estadificación para una eventual eliminación autofágica de la célula.
Se forma un agresoma alrededor del centro organizador de microtúbulos en las células eucariotas , adyacentes o que envuelven los centrosomas de la célula . La poliubiquitinación marca la proteína para el transporte retrógrado a través de la unión de HDAC6 y la proteína motora basada en microtúbulos, dineína . [2] Además, los sustratos también pueden dirigirse al agresoma por una vía independiente de ubiquitina mediada por la co-chaperona inducida por estrés BAG3 (atanogén 3 asociado a Bcl-2), que transfiere sustratos de proteínas mal plegadas unidas a HSP70 (calor- proteína de choque 70) directamente sobre la dineína del motor de los microtúbulos. [3] El agregado de proteínas se transporta a lo largo del microtúbulo y se descarga a través de la ATPasa p97 que forma el agresoma. Se cree que mediadores como p62 están involucrados en la formación de agresores en el secuestro de omega-som, que se unen y aumentan el tamaño del agresivo. El agresoma eventualmente es el objetivo de la eliminación autofágica de la célula. Algunas proteínas patológicas, como la alfa-sinucleína , no se pueden degradar y hacen que los agresomas formen cuerpos de inclusión (en la enfermedad de Parkinson , cuerpos de Lewy ) que contribuyen a la disfunción neuronal y la muerte. [4]
Desencadenamiento de la formación agresiva
Los polipéptidos anormales que escapan a la degradación dependiente del proteasoma y se agregan en el citosol pueden transportarse a través de microtúbulos a un agresoma, un orgánulo descubierto recientemente donde las proteínas agregadas se almacenan o degradan por autofagia. La sinfilina 1, una proteína implicada en la enfermedad de Parkinson, se utilizó como modelo para estudiar los mecanismos de formación del agresoma. Cuando se expresa en células HEK293 vírgenes, la sinfilina 1 forma múltiples agregados pequeños muy móviles. Sin embargo, la inhibición del proteasoma o Hsp90 desencadenó rápidamente su translocación al agresoma y, sorprendentemente, esta respuesta fue independiente del nivel de expresión de la sinfilina 1. Por lo tanto, la formación del agresoma, pero no la agregación de la sinfilina 1, representa una respuesta celular especial a una falla de la maquinaria proteasoma / chaperona. Es importante destacar que la translocación a los agresomas requirió una señal especial dirigida al agresoma dentro de la secuencia de sinfilina 1, un dominio de repetición similar a la anquirina. Por otro lado, la formación de múltiples agregados pequeños requirió un segmento completamente diferente dentro de la sinfilina 1, lo que indica que los determinantes de agregación y formación de agresomas pueden separarse genéticamente. Además, la sustitución de la repetición similar a la anquirina en la sinfilina 1 con una señal dirigida al agresoma de la huntingtina fue suficiente para la formación del agresoma tras la inhibición del proteasoma. De manera análoga, la unión de la repetición similar a la anquirina a un fragmento de huntingtina que carece de su señal de orientación agresiva promovió su transporte a los agresomas. Estos hallazgos indican la existencia de señales transferibles que dirigen los polipéptidos propensos a la agregación a los agresomas.
Enfermedad humana
La acumulación de proteínas mal plegadas en inclusiones proteicas es común a muchas relacionadas con la edad neurodegenerativas enfermedades, incluyendo la enfermedad de Parkinson , enfermedad de Alzheimer , enfermedad de Huntington , y esclerosis lateral amiotrófica . En las células cultivadas, cuando la producción de proteínas mal plegadas excede la capacidad del sistema de replegamiento de la chaperona y la vía de degradación ubiquitina-proteasoma, las proteínas mal plegadas se transportan activamente a una estructura yuxtanuclear citoplasmática llamada agresoma. Se desconoce si los agresomas son benévolos o nocivos, pero son de particular interés debido a la aparición de inclusiones similares en las enfermedades por depósito de proteínas. La evidencia muestra que los agresomas cumplen una función citoprotectora y están asociados con el recambio acelerado de proteínas mutantes. Los experimentos muestran que el receptor de andrógenos mutante (AR), la proteína responsable de la atrofia muscular espinobulbar ligada al cromosoma X, forma agregados insolubles y es tóxico para las células cultivadas. También se encontró que la AR mutante forma agresomas en un proceso distinto de la agregación. Se utilizaron intervenciones moleculares y farmacológicas para interrumpir la formación de agresores, revelando su función citoprotectora. Se encontró que las proteínas formadoras de agresomas tienen una tasa de renovación acelerada, y esta renovación se ralentizó por la inhibición de la formación de agresomas. Finalmente, se muestra que las proteínas formadoras de agresomas se unen a la membrana y se asocian con estructuras lisosomales. Juntos, estos hallazgos sugieren que los agresomas son citoprotectores y sirven como centros de reclutamiento citoplasmático para facilitar la degradación de proteínas tóxicas.
Proteínas implicadas en la formación de agresores
La histona desacetilasa 6 es la proteína que, en la función de la proteína adaptadora de la desacetilasa, forma cuerpos de Lewy (la proteína normal de tipo salvaje localizada en los cuerpos de inclusión). No se ha relacionado ninguna mutación asociada con la enfermedad a esta proteína.
La parkina es la proteína que, en la función de la proteína ligasa, forma los cuerpos de Lewy (la proteína regular de tipo salvaje localizada en los cuerpos de inclusión). La enfermedad de Parkinson se ha relacionado con esta proteína cuando hay una proteína.
La ataxina-3 es la proteína que, en la función de la enzima desubiquitinante, forma inclusiones intranucleares de SCA tipo 1 y 2 de DRPLA (la proteína normal de tipo salvaje localizada en cuerpos de inclusión). El SCA tipo 3 se ha relacionado con esta proteína cuando existe una proteína.
El complejo motor de dineína es la proteína que, en la función motora de los microtúbulos retrógrados, forma una proteína desconocida (la proteína normal de tipo salvaje localizada en los cuerpos de inclusión). La degeneración de las neuronas motoras se ha relacionado con esta proteína cuando hay una proteína.
La ubiquilina-1 es la proteína que, en el recambio de proteínas, la función de tráfico intracelular, forma cuerpos de Lewy y ovillos neurofibrilares (la proteína normal de tipo salvaje localizada en los cuerpos de inclusión). La enfermedad de Alzheimer (factor de riesgo potencial) se ha relacionado con esta proteína cuando hay una proteína.
Fibrosis quística
El regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) es una proteína de membrana integral plegada de manera ineficaz que se degrada mediante la vía citoplasmática de ubiquitina-proteasoma. La sobreexpresión o inhibición de la actividad del proteasoma en células renales embrionarias humanas transfectadas o en células de ovario de hámster chino conduce a la acumulación de formas estables, de alto peso molecular, insolubles en detergente y multiubiquitinadas de CFTR. Las moléculas de CFTR subestimadas se acumulan en un agresoma pericentriolar distinto.
Papel de la vía agresiva en el cáncer
Existe evidencia emergente de que la inhibición de la vía agresiva conduce a la acumulación de proteínas mal plegadas y a la apoptosis en las células tumorales a través de la autofagia . [5]
Ver también
- JUNQ y IPOD
Referencias
- ^ Corboy MJ, Thomas PJ, Wigley WC (2005). Formación agresiva . Methods Mol. Biol . 301 . págs. 305-27. doi : 10.1385 / 1-59259-895-1: 305 . ISBN 978-1-59259-895-3. PMID 15917642 .
- ^ Johnston, JA; Ward, CL; Kopito, RR (1998). "Aggresomas: una respuesta celular a proteínas mal plegadas" . J. Cell Biol . 143 (7): 1883–1898. doi : 10.1083 / jcb.143.7.1883 . PMC 2175217 . PMID 9864362 .
- ^ Gamerdinger, M; Kaya, AM; Wolfrum, U; Clemente, AM; Behl, C (2011). "BAG3 media en la autofagia selectiva de las proteínas mal plegadas y dirigidas al agresoma basado en chaperonas" . Rep . EMBO 12 (2): 149–56. doi : 10.1038 / embor.2010.203 . PMC 3049430 . PMID 21252941 .
- ^ Finger, págs. 43–50
- ^ Rodríguez-González, A (abril de 2008). "Papel de la vía del agresoma en el cáncer: dirigidas a la degradación de la proteína dependiente de histona desacetilasa 6" . Cancer Res . 15 (68): 2557–60. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-5989 . PMID 18413721 .
Otras lecturas
- Aggresomas: una respuesta celular a proteínas mal plegadas
- Los agresomas protegen las células al mejorar la degradación de la proteína tóxica que contiene poliglutamina.
- Olzmann, JA; Pequeño; Chin, LS (2008). "Formación de agresomas y enfermedades neurodegenerativas: implicaciones terapéuticas" . Curr Med Chem . 15 (1): 47–60. doi : 10.2174 / 092986708783330692 . PMC 4403008 . PMID 18220762 .
- Formación de agresomas y enfermedades neurodegenerativas: implicaciones terapéuticas
- Papel de la vía agresiva en el cáncer: apuntar a la degradación de proteínas dependientes de histona desacetilasa 6
- Zaarur, N; Meriin, AB; Gabai, VL; Sherman, MY (octubre de 2008). "Desencadenamiento de la formación de agresoma. Disección de señales de agregación y focalización agresiva en sinfilina 1" . J Biol Chem . 283 (41): 27575–84. doi : 10.1074 / jbc.M802216200 . PMID 18635553 .