El aminoglucósido es una categoría medicinal y bacteriológica de medicamentos antibacterianos gramnegativos tradicionales que inhiben la síntesis de proteínas y contienen como parte de la molécula un glucósido modificado con amino ( azúcar ). [1] [2] El término también puede referirse de manera más general a cualquier molécula orgánica que contenga subestructuras de aminoazúcares . Los antibióticos aminoglucósidos muestran actividad bactericida contra aerobios gramnegativos y algunos bacilos anaeróbicos donde aún no ha surgido resistencia, pero generalmente no contra bacterias grampositivas y anaerobias gramnegativas. [3]
La estreptomicina es el primer antibiótico aminoglucósido de su clase . Se deriva de Streptomyces griseus y es el agente moderno más antiguo utilizado contra la tuberculosis . La estreptomicina carece de la fracción de 2-desoxiestreptamina común (imagen a la derecha, abajo) presente en la mayoría de los otros miembros de esta clase. Otros ejemplos de aminoglucósidos incluyen los agentes que contienen desoxiestreptamina kanamicina , tobramicina , gentamicina y neomicina (véase más adelante).
Nomenclatura
Los aminoglucósidos que se derivan de bacterias del género Streptomyces se denominan con el sufijo -micina , mientras que los que se derivan de Micromonospora [4] se denominan con el sufijo -micina . [5] Sin embargo, este sistema de nomenclatura no es específico para los aminoglucósidos, por lo que la aparición de este conjunto de sufijos no implica un mecanismo de acción común. (Por ejemplo, vancomicina , un antibiótico glicopéptido , [6] y eritromicina , [7] un antibiótico macrólido producido por Saccharopolyspora erythraea , junto con sus derivados sintéticos claritromicina y azitromicina , todos comparten los sufijos pero tienen mecanismos de acción notablemente diferentes).
En la siguiente galería, la kanamicina A a través de la netilmicina son ejemplos de la subclase de aminoglucósidos desoxiestreptamina 4,6-disustituida, las neomicinas son ejemplos de la subclase 4, 5 -disustituida y la estreptomicina es un ejemplo de una no desoxiestreptamina aminoglucósido. [2]
Kanamicina A
Amikacina
Tobramicina
Dibecacina
Gentamicina
Sisomicina
Netilmicina
Neomicinas B, C
Neomicina E (paromomicina)
Estreptomicina
Plazomicina
Mecanismos de accion
Los aminoglucósidos muestran una actividad bactericida dependiente de la concentración contra "la mayoría de los bacilos aerobios gramnegativos y anaerobios facultativos", pero no contra los anaerobios gramnegativos y la mayoría de las bacterias grampositivas. [3] Solo requieren un tiempo de contacto corto y son más eficaces contra las poblaciones de bacterias susceptibles que se multiplican rápidamente. [8] Estas actividades se atribuyen a un modo de acción primario como los inhibidores de la síntesis de proteínas , aunque hay mecanismos adicionales implicados para algunos agentes específicos y / o aún no se dispone de descripciones mecánicas completas. [2] [3] [8]
La inhibición de la síntesis de proteínas está mediada por la unión de los aminoglucósidos dependiente de la energía, a veces irreversible, al ribosoma bacteriano asociado a la membrana citosólico (imagen de la derecha). [2] (Los aminoglucósidos atraviesan primero las paredes celulares bacterianas ( lipopolisacárido en bacterias gramnegativas) y las membranas celulares, donde se transportan activamente . [8] ) Si bien los pasos específicos en la síntesis de proteínas afectados pueden variar algo entre los agentes aminoglucósidos específicos, al igual que su afinidad y grado de unión, [8] la presencia de aminoglucósidos en el citosol generalmente perturba la elongación del péptido en la subunidad ribosómica 30S , dando lugar a una traducción inexacta del ARNm y, por lo tanto, a la biosíntesis de proteínas que están truncadas o portan composiciones de aminoácidos alteradas en puntos particulares. [2] Específicamente, la unión perjudica la corrección de la traducción, lo que conduce a una mala lectura del mensaje de ARN, la terminación prematura o ambos, y por lo tanto a la inexactitud del producto proteico traducido . El subconjunto de proteínas aberrantes que se incorporan a la membrana celular bacteriana puede conducir a cambios en su permeabilidad y luego a una "estimulación adicional del transporte de aminoglucósidos". [2] La porción de amino azúcar de esta clase de moléculas (p. Ej., La 2-desoxiestreptamina en kanamicinas, gentamicinas y tobramicina, ver arriba) está implicada en la asociación de la molécula pequeña con estructuras ribosómicas que conducen a infidelidades en la traducción ( ibídem.). También se ha sugerido la inhibición de la translocación ribosómica , es decir, el movimiento del peptidil-tRNA desde el sitio A al P, [ cita requerida ] . Experimentos recientes de rastreo de una sola molécula en E. coli vivo mostraron una síntesis de proteínas en curso pero más lenta tras el tratamiento con diferentes fármacos aminoglucósidos. [9] (La espectinomicina , una clase de estructura química relacionada pero distinta que a menudo se discute con los aminoglucósidos, no induce una lectura incorrecta del ARNm y generalmente no es bactericida). [8]
Finalmente, también se produce un "efecto de membrana celular" adicional con los aminoglucósidos; La "integridad funcional de la membrana celular bacteriana" se puede perder, más tarde en el transcurso del tiempo de exposición y transporte de aminoglucósidos. [10]
Farmacocinética y farmacodinámica.
Existe una variabilidad significativa en la relación entre la dosis administrada y el nivel plasmático resultante en sangre. [ cita requerida ] La monitorización de fármacos terapéuticos (TDM) es necesaria para obtener la dosis correcta. Estos agentes exhiben un efecto post-antibiótico en el que hay muy poco o ningún nivel de fármaco detectable en sangre, pero todavía parece haber inhibición del recrecimiento bacteriano. Esto se debe a la unión fuerte e irreversible al ribosoma y permanece intracelular mucho después de que bajan los niveles plasmáticos, lo que permite un intervalo de dosificación prolongado. [ cita requerida ] Dependiendo de su concentración, actúan como agentes bacteriostáticos o bactericidas . [ cita requerida ]
Indicaciones
Los aminoglucósidos son útiles principalmente en infecciones que involucran bacterias aerobias , gramnegativas , como Pseudomonas , Acinetobacter y Enterobacter . Además, algunas micobacterias , incluidas las bacterias que causan la tuberculosis , son susceptibles a los aminoglucósidos. La estreptomicina fue el primer fármaco eficaz en el tratamiento de la tuberculosis, aunque el papel de los aminoglucósidos como la estreptomicina y la amikacina se ha eclipsado (debido a su toxicidad y a su ruta de administración inconveniente) excepto en el caso de las cepas resistentes a múltiples fármacos. [ cita requerida ] El uso más frecuente de aminoglucósidos es la terapia empírica para infecciones graves como sepsis , infecciones intraabdominales complicadas, infecciones complicadas del tracto urinario e infecciones nosocomiales del tracto respiratorio. Por lo general, una vez que se cultivan los cultivos del organismo causal y se prueban sus susceptibilidades, los aminoglucósidos se suspenden en favor de antibióticos menos tóxicos. [ cita requerida ]
Como se señaló, los aminoglucósidos son en su mayoría ineficaces contra bacterias anaeróbicas, hongos y virus. [2] Las infecciones causadas por bacterias grampositivas también se pueden tratar con aminoglucósidos, pero otros tipos de antibióticos son más potentes y menos dañinos para el huésped. En el pasado, los aminoglucósidos se han utilizado junto con antibióticos beta-lactámicos en infecciones estreptocócicas por sus efectos sinérgicos, en particular en la endocarditis . Una de las combinaciones más frecuentes es la ampicilina (un antibiótico betalactámico o relacionado con la penicilina) y gentamicina. A menudo, el personal del hospital se refiere a esta combinación como "amp and gent" o, más recientemente, "pen and gent" para la penicilina y la gentamicina. [ cita requerida ]
Supresión de tonterías
La interferencia con la corrección de pruebas de ARNm se ha aprovechado para tratar enfermedades genéticas que resultan de codones de parada prematuros (que conducen a la terminación temprana de la síntesis de proteínas y proteínas truncadas). Los aminoglucósidos pueden hacer que la célula supere los codones de parada, inserte un aminoácido aleatorio y exprese una proteína de longitud completa. [11] El aminoglucósido gentamicina se ha utilizado para tratar células de fibrosis quística (FQ) en el laboratorio para inducirlas a desarrollar proteínas de longitud completa. La FQ es causada por una mutación en el gen que codifica la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística ( CFTR ). En aproximadamente el 10% de los casos de FQ, la mutación en este gen provoca su terminación temprana durante la traducción , lo que lleva a la formación de una proteína CFTR truncada y no funcional. Se cree que la gentamicina distorsiona la estructura del complejo ribosoma-ARN, lo que conduce a una lectura errónea del codón de terminación , lo que hace que el ribosoma "salte" la secuencia de parada y continúe con el alargamiento y producción normales de la proteína CFTR. . [12]
Rutas de administracion
Dado que no se absorben en el intestino, se administran por vía intravenosa e intramuscular . Algunos se utilizan en preparaciones tópicas para heridas. La administración oral se puede utilizar para la descontaminación intestinal (p. Ej., En la encefalopatía hepática). La tobramicina se puede administrar en forma nebulizada. [13]
Uso clínico
La reciente aparición de infecciones por cepas de bacterias gramnegativas con patrones avanzados de resistencia a los antimicrobianos ha llevado a los médicos a reevaluar el uso de estos agentes antibacterianos. [14] Este renovado interés en el uso de aminoglucósidos ha puesto de nuevo a la luz el debate sobre los dos temas principales relacionados con estos compuestos, a saber, el espectro de susceptibilidad y toxicidad a los antimicrobianos. La evidencia actual muestra que los aminoglucósidos retienen actividad contra la mayoría de los aislados bacterianos clínicos Gram-negativos en muchas partes del mundo. Aún así, la aparición relativamente frecuente de nefrotoxicidad y ototoxicidad durante el tratamiento con aminoglucósidos hace que los médicos se muestren reacios a utilizar estos compuestos en la práctica diaria. Los avances recientes en la comprensión del efecto de varios esquemas de dosificación de aminoglucósidos sobre la toxicidad han proporcionado una solución parcial a este problema, aunque todavía es necesario realizar más investigaciones para superar este problema por completo. [15]
Los aminoglucósidos se encuentran en la categoría D del embarazo , [16] es decir, hay evidencia positiva de riesgo fetal humano basada en datos de reacciones adversas de la experiencia de investigación o comercialización o estudios en humanos, pero los beneficios potenciales pueden justificar el uso del fármaco en mujeres embarazadas a pesar de su potencial. riesgos.
Efectos adversos
El aminoglucósido puede causar toxicidad en el oído interno que puede resultar en pérdida auditiva neurosensorial . La incidencia de toxicidad del oído interno varía de 7 a 90%, según los tipos de antibióticos utilizados, la susceptibilidad del paciente a tales antibióticos y la duración de la administración de antibióticos. [17]
Otro efecto secundario grave e incapacitante del uso de aminoglucósidos es la ototoxicidad vestibular. Esto conduce a la oscilopsia (inestabilidad de la mirada) y alteraciones del equilibrio que afectan todos los aspectos de la función antigravedad de un individuo. Esta pérdida es permanente y puede ocurrir con cualquier dosis. [18] [19] [20] [21]
Contraindicación para enfermedades específicas.
Los aminoglucósidos pueden exacerbar la debilidad en pacientes con miastenia gravis , por lo que se evita su uso en estos pacientes. [22]
Los aminoglucósidos están contraindicados en pacientes con enfermedades mitocondriales ya que pueden resultar en una traducción alterada del mtDNA, que puede conducir a una pérdida de audición irreversible, tinnitus, toxicidad cardíaca y toxicidad renal. Sin embargo, también se han observado pérdidas auditivas y tinnitus en algunos pacientes sin enfermedades mitocondriales. [23]
Referencias
- ^ Por ejemplo, consulte www.merriam-webster.com/medical/aminoglycoside: "cualquiera de un grupo de antibióticos (como estreptomicina y neomicina) que inhiben la síntesis de proteínas bacterianas y son activos especialmente contra bacterias gramnegativas".
- ↑ a b c d e f g Mingeot-Leclercq MP, Glupczynski Y, Tulkens PM (1999). "Aminoglucósidos: actividad y resistencia" . Antimicrob. Agentes Chemother . 43 (4): 727–37. doi : 10.1128 / AAC.43.4.727 . PMC 89199 . PMID 10103173 .
- ^ a b c ME Levison, MD, 2012, Aminoglycosides, The Merck Manual [1] , consultado el 22 de febrero de 2014.
- ^ Kroppenstedt RM, Mayilraj S, Wink JM (junio de 2005). "Ocho nuevas especies del género Micromonospora , Micromonospora citrea sp. Nov., Micromonospora echinaurantiaca sp. Nov., Micromonospora echinofusca sp. Nov. Micromonospora fulviviridis sp. Nov., Micromonospora inyonensis sp. Nov., Micromonospora peucetia . Micromonospora sagamiensis sp. Nov. Y Micromonospora viridifaciens sp. Nov ". Syst Appl Microbiol . 28 (4): 328–39. doi : 10.1016 / j.syapm.2004.12.011 . PMID 15997706 .
- ^ Paul M. Dewick (2009). Productos medicinales naturales: un enfoque biosintético (3ª ed.). Wiley. ISBN 978-0-470-74167-2.
- ^ Walter P. Hammes1 y Francis C. Neuhaus (1974). "Sobre el mecanismo de acción de la vancomicina: inhibición de la síntesis de peptidoglicanos en Gaffkya homari" . Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 6 (6): 722–728. doi : 10.1128 / AAC.6.6.722 . PMC 444726 . PMID 4451345 .
- ^ El mecanismo de acción de los macrólidos, lincosamidas y estreptogramina B revela la ruta de salida del péptido naciente en el ribosoma Martin Lovmar y Måns Ehrenberg
- ^ a b c d e DVM Boothe, DVM, PhD, 2012, Aminoglucósidos (Aminociclitoles), Manual veterinario de Merck "Copia archivada" . Archivado desde el original el 1 de marzo de 2014 . Consultado el 22 de febrero de 2014 .CS1 maint: copia archivada como título ( enlace ), consultado el 22 de febrero de 2014.
- ^ Aguirre Rivera, Javier (2021). "Medidas en tiempo real de los efectos de los aminoglucósidos sobre la síntesis de proteínas en células vivas" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 118 (9). doi : 10.1073 / pnas.2013315118 . Consultado el 26 de febrero de 2021 .
- ^ Como señala Boothe, "altas concentraciones de aminoglucósidos pueden causar toxicidad de membrana inespecífica, incluso hasta el punto de la lisis de células bacterianas", aunque la relevancia fisiológica de estas concentraciones para situaciones clínicas específicas no está clara. DVM Boothe, DVM, PhD, 2012, Aminoglucósidos (Aminociclitoles), The Merck Veterinary Manual "Copia archivada" . Archivado desde el original el 1 de marzo de 2014 . Consultado el 22 de febrero de 2014 .CS1 maint: copia archivada como título ( enlace ), consultado el 22 de febrero de 2014.
- ^ Feero, W. Gregory; Guttmacher, Alan E .; Dietz, Harry C. (2010). "Nuevos enfoques terapéuticos para los trastornos mendelianos". Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 363 (9): 852–63. doi : 10.1056 / NEJMra0907180 . PMID 20818846 . S2CID 5809127 .
- ^ Wilschanski, Michael; Yahav, Yaacov; Yaacov, Yasmin; Blau, Hannah; Bentur, Lea; Rivlin, Joseph; Aviram, Micha; Bdolah-Abram, Tali; et al. (2003). "Corrección de la función CFTR inducida por gentamicina en pacientes con fibrosis quística y mutaciones CFTRStop". Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 349 (15): 1433–41. doi : 10.1056 / NEJMoa022170 . PMID 14534336 .
- ^ Pai VB, Nahata MC (octubre de 2001). "Eficacia y seguridad de la tobramicina en aerosol en la fibrosis quística". Pediatr. Pulmonol . 32 (4): 314-27. doi : 10.1002 / ppul.1125 . PMID 11568993 .
- ^ Falagas, Matthew E; Grammatikos, Alexandros P; Michalopoulos, Argyris (2008). "Potencial de los antibióticos de vieja generación para abordar la necesidad actual de nuevos antibióticos". Revisión de expertos de la terapia antiinfecciosa . 6 (5): 593–600. doi : 10.1586 / 14787210.6.5.593 . PMID 18847400 .
- ^ Durante-Mangoni, Emanuele; Grammatikos, Alexandros; Utili, Riccardo; Falagas, Matthew E. (2009). "¿Todavía necesitamos los aminoglucósidos?". Revista Internacional de Agentes Antimicrobianos . 33 (3): 201–5. doi : 10.1016 / j.ijantimicag.2008.09.001 . PMID 18976888 .
- ^ Manual de Merck: Bacterias y fármacos antibacterianos: Aminoglucósidos Última revisión completa / revisión julio de 2009 por Matthew E. Levison, MD
- ^ L, Peterson; C, Rogers (18 de febrero de 2015). "Déficits auditivos inducidos por aminoglucósidos - una revisión de la ototoxicidad coclear" . Medicina familiar sudafricana . 57 (2): 77–82. doi : 10.1080 / 20786190.2014.1002220 .
- ^ Negro, FO; Pesznecker, S; Stallings, V (julio de 2004). "Vestibuloxicidad permanente de gentamicina". Otología y Neurotología . 25 (4): 559–69. doi : 10.1097 / 00129492-200407000-00025 . PMID 15241236 .
- ^ Ahmed, RM; Hannigan, IP; MacDougall, HG; Chan, RC; Halmagyi, GM (18 de junio de 2012). "Ototoxicidad de gentamicina: una serie de casos seleccionados de 23 años de 103 pacientes" . Revista médica de Australia . 196 (11): 701–4. doi : 10.5694 / mja11.10850 . PMID 22554194 .
- ^ Ahmed, RM; MacDougall, HG; Halmagyi, GM (septiembre de 2011). "Pérdida vestibular unilateral debido a gentamicina administrada sistémicamente". Otología y Neurotología . 32 (7): 1158–62. doi : 10.1097 / MAO.0b013e31822a2107 . PMID 21844784 .
- ^ Ishiyama, G; Ishimaya, A; Kerber, K; Baloh, RW (octubre de 2006). "Ototoxicidad de gentamicina: características clínicas y el efecto sobre el reflejo vestibulo-ocular humano". Acta Otolaryngologica . 126 (10): 1057–61. doi : 10.1080 / 00016480600606673 . PMID 16923710 .
- ^ Gautam Mehta y Bilal Iqbal. Medicina clínica para los MRCP PACES. Volumen 1. Habilidades clínicas básicas. Prensa de la Universidad de Oxford. 2010.
- ^ al que se hace referencia en Bindu, LH; Reddy, PP (2008). "Genética de la discapacidad auditiva mitocondrial no sindrómica inducida por aminoglucósidos y prelingual: una revisión". Int J Audiol . 47 (11): 702–7. doi : 10.1080 / 14992020802215862 . PMID 19031229 . Ver también Fischel-Ghodsian, N (1999). "Factores genéticos en la toxicidad de los aminoglucósidos". Ann NY Acad Sci . 884 : 99–109. doi : 10.1111 / j.1749-6632.1999.tb08639.x . PMID 10842587 .
enlaces externos
- Información sobre medicamentos de MedlinePlus - Aminoglucósidos (sistémicos)
- Science Daily Bacterial 'Batalla por la supervivencia' - Rhodostreptomycin