La bioquímica de la enfermedad de Alzheimer , la causa más común de demencia , aún no se comprende muy bien. La enfermedad de Alzheimer (EA) se ha identificado como una proteopatía, una enfermedad de plegamiento incorrecto de proteínas debido a la acumulación de proteína beta amiloide (Aβ) plegada anormalmente en el cerebro . [1] La beta amiloide es un péptido corto que es un subproducto proteolítico anormal de la proteína transmembrana, la proteína precursora beta amiloide (APP), cuya función no está clara pero se cree que está involucrada en el desarrollo neuronal. [2] Ellas presenilinas son componentes del complejo proteolítico implicados en el procesamiento y degradación de las APP. [3] [4]
Los monómeros beta amiloides son solubles y contienen regiones cortas de estructuras secundarias de hoja beta y hélice de poliprolina II en solución, [5] aunque son en gran parte de membranas alfa helicoidales ; [6] sin embargo, a una concentración suficientemente alta, experimentan un cambio conformacional dramático para formar una estructura terciaria rica en láminas beta que se agrega para formar fibrillas de amiloide . [7] Estas fibrillas se depositan fuera de las neuronas en formaciones densas conocidas como placas seniles o placas neuríticas , en agregados menos densos como placas difusas y, a veces, en las paredes de pequeños vasos sanguíneos del cerebro en un proceso llamado angiopatía amiloide cerebral .
La EA también se considera una tauopatía debido a la agregación anormal de la proteína tau , una proteína asociada a microtúbulos expresada en neuronas que normalmente actúa para estabilizar los microtúbulos en el citoesqueleto celular . Como la mayoría de las proteínas asociadas a los microtúbulos, tau normalmente se regula por fosforilación ; sin embargo, en la enfermedad de Alzheimer, la tau hiperfosforilada se acumula como filamentos helicoidales emparejados [8] que a su vez se agregan en masas dentro de los cuerpos de las células nerviosas conocidas como ovillos neurofibrilares y como neuritas distróficas asociadas con placas amiloides. Aunque se sabe poco sobre el proceso de ensamblaje de los filamentos, recientemente se ha demostrado que el agotamiento de una proteína prolil isomerasa en la familia de las parvulinas acelera la acumulación de tau anormal. [9] [10]
La neuroinflamación también está involucrada en la compleja cascada que conduce a la patología y los síntomas de la EA. Una considerable evidencia patológica y clínica documenta los cambios inmunológicos asociados con la EA, incluido el aumento de las concentraciones de citocinas proinflamatorias en la sangre y el líquido cefalorraquídeo. [11] [12] Aún no se comprende por completo si estos cambios pueden ser una causa o una consecuencia de la EA, pero la inflamación dentro del cerebro, incluido el aumento de la reactividad de la microglia residente hacia los depósitos de amiloide, se ha relacionado con la patogenia y la progresión de la EA . [13]
Neuropatología
A nivel macroscópico , la EA se caracteriza por la pérdida de neuronas y sinapsis en la corteza cerebral y ciertas regiones subcorticales. Esto da lugar a una gran atrofia de las regiones afectadas, incluida la degeneración en el lóbulo temporal y el lóbulo parietal , y partes de la corteza frontal y la circunvolución del cíngulo . [14]
Tanto las placas amiloides como los ovillos neurofibrilares son claramente visibles por microscopía en cerebros con EA. [15] Las placas son depósitos densos, en su mayoría insolubles , de proteína y material celular fuera y alrededor de las neuronas. Los enredos son fibras retorcidas insolubles que se acumulan dentro de la célula nerviosa. Aunque muchas personas mayores desarrollan algunas placas y ovillos, los cerebros de los pacientes con EA los tienen en mayor medida y en diferentes ubicaciones cerebrales. [dieciséis]
Caracteristicas bioquimicas
Fundamental para la comprensión de la enfermedad de Alzheimer son los eventos bioquímicos que conducen a la acumulación de la beta amiloide y la proteína tau. Un delicado equilibrio de las enzimas secretasas regulan la acumulación de beta amiloide. La alfa secretasa puede producir una beta amiloide no patológica (no amiloidogénica) (DOI: 10.2174 / 156720512799361655). Recientemente, se ha destacado un vínculo entre la actividad neuronal colinérgica y la actividad de la alfa-secretasa, [17] que puede desalentar el depósito de proteínas beta-amiloides en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer. La enfermedad de Alzheimer se ha identificado como una enfermedad de plegamiento incorrecto de proteínas , o proteopatía , debido a la acumulación de proteínas beta-amiloide plegadas de forma anormal en el cerebro de los pacientes con EA. [1] La acumulación anormal de beta-amiloide se puede detectar primero mediante el análisis del líquido cefalorraquídeo y luego mediante la tomografía por emisión de positrones (PET). [18]
Aunque la EA comparte mecanismos fisiopatológicos con las enfermedades priónicas, no es transmisible como las enfermedades priónicas. [19] Amiloide-beta, también escrito Aβ, es un péptido corto que es un subproducto proteolítico de la proteína precursora amiloide de la proteína transmembrana (APP), cuya función no está clara pero se cree que está involucrada en el desarrollo neuronal. Las presenilinas son componentes de un complejo proteolítico involucrado en el procesamiento y degradación de APP. [4] Aunque los monómeros beta amiloides son inofensivos, experimentan un cambio conformacional dramático a una concentración suficientemente alta para formar una estructura terciaria rica en láminas beta que se agrega para formar fibrillas amiloides [7] que se depositan en el exterior de las neuronas en formaciones densas conocidas como placas seniles o placas neuríticas , en agregados menos densos como placas difusas y, a veces, en las paredes de los vasos sanguíneos pequeños del cerebro en un proceso llamado angiopatía amiloide o angiopatía congofílica .
La EA también se considera una tauopatía debido a la agregación anormal de la proteína tau , una proteína asociada a microtúbulos expresada en neuronas que normalmente actúa para estabilizar los microtúbulos en el citoesqueleto celular . Como la mayoría de las proteínas asociadas a los microtúbulos, tau normalmente se regula por fosforilación ; sin embargo, en los pacientes con EA, la tau hiperfosforilada se acumula como filamentos helicoidales emparejados [8] que a su vez se agregan en masas dentro de los cuerpos de las células nerviosas conocidas como ovillos neurofibrilares y como neuritas distróficas asociadas con placas amiloides.
Se reducen los niveles del neurotransmisor acetilcolina (ACh). Los niveles de otros neurotransmisores serotonina , norepinefrina y somatostatina también se reducen a menudo. Reponer la ACh con anticolinesterasas es un modo de tratamiento aprobado por la FDA. Se ha propuesto un método alternativo para estimular los receptores ACh de los tipos M1-M3 mediante agonistas sintéticos que tienen una tasa más lenta de disociación del receptor como colinomimético de próxima generación en la enfermedad de Alzheimer [15] .
Mecanismos potenciales de enfermedad
Si bien las características histológicas generales de la EA en el cerebro se han caracterizado bien, se han propuesto varias hipótesis diferentes con respecto a la causa principal. Entre las hipótesis más antiguas se encuentra la hipótesis colinérgica , que sugiere que la deficiencia en la señalización colinérgica inicia la progresión de la enfermedad. [20] Otras hipótesis sugieren que el plegamiento incorrecto de la proteína tau dentro de la célula o la agregación de beta amiloide fuera de la célula inicia la cascada que conduce a la patología de la EA [21] [22] >. Otras hipótesis proponen factores metabólicos, [23] alteración vascular, [24] o inflamación crónica elevada en el cerebro [25] como la causa principal de la EA. Si bien los investigadores no han identificado una vía causal clara que se origine en ninguna de las hipótesis moleculares que explican los grandes cambios anatómicos observados en la EA avanzada, las variantes de la hipótesis de la beta amiloide de iniciación molecular se han vuelto dominantes entre muchos investigadores hasta la fecha [26].
Hipótesis colinérgica
La hipótesis colinérgica del desarrollo de la EA fue propuesta por primera vez en 1976 por Peter Davies y AJF Maloney. [27] Afirma que la enfermedad de Alzheimer comienza como una deficiencia en la producción de acetilcolina , un neurotransmisor vital . Gran parte de las primeras investigaciones terapéuticas se basaron en esta hipótesis, incluida la restauración de los "núcleos colinérgicos". La posibilidad de la terapia de reemplazo celular se investigó sobre la base de esta hipótesis. Todos los medicamentos anti-Alzheimer de primera generación se basan en esta hipótesis y trabajan para preservar la acetilcolina inhibiendo las acetilcolinesterasas (enzimas que descomponen la acetilcolina). Estos medicamentos, aunque a veces son beneficiosos, no han dado lugar a una cura. En todos los casos, solo han servido para tratar los síntomas de la enfermedad y no la han frenado ni revertido. Estos resultados y otras investigaciones han llevado a la conclusión de que las deficiencias de acetilcolina pueden no ser una causa directa, sino que son el resultado de un daño generalizado del tejido cerebral, un daño tan extendido que es probable que las terapias de reemplazo celular no sean prácticas.
Las hipótesis más recientes se centran en los efectos de las proteínas agregadas y mal plegadas, beta amiloide y tau. Las dos posiciones se describen alegremente como puntos de vista "bautista" y "tau-ista" en una publicación científica. Allí, se sugiere que los "tau-istas" creen que las anomalías de la proteína tau inician la cascada de la enfermedad, mientras que los "ba-ptistas" creen que los depósitos de beta amiloide son el factor causante de la enfermedad. [28]
Hipótesis Tau
La hipótesis de que tau es el factor causal principal se ha basado durante mucho tiempo en la observación de que el depósito de placas amiloides no se correlaciona bien con la pérdida de neuronas. [29] Se ha propuesto un mecanismo de neurotoxicidad basado en la pérdida de la proteína tau estabilizadora de microtúbulos que conduce a la degradación del citoesqueleto. [30] Sin embargo, no se ha llegado a un consenso sobre si la hiperfosforilación de tau precede o es causada por la formación de agregados de filamentos helicoidales anormales. [28] El apoyo a la hipótesis de tau también se deriva de la existencia de otras enfermedades conocidas como tauopatías en las que la misma proteína está mal plegada de manera identificable. [31] Sin embargo, la mayoría de los investigadores apoyan la hipótesis alternativa de que el amiloide es el principal agente causal. [28]
Hipótesis amiloide
La hipótesis amiloide es inicialmente convincente porque el gen de la APP precursora de la beta amiloide se encuentra en el cromosoma 21 , y los pacientes con trisomía 21 , más conocida como síndrome de Down , que tienen una copia genética adicional presentan trastornos similares a los de la EA a los 40 años de edad. [32] [33] La hipótesis amiloide apunta a la citotoxicidad de las fibrillas amiloides agregadas maduras, que se cree que son la forma tóxica de la proteína responsable de interrumpir la homeostasis del ión calcio de la célula e inducir así la apoptosis . [34] Esta hipótesis está respaldada por la observación de que niveles más altos de una variante de la proteína beta amiloide conocida por formar fibrillas más rápido in vitro se correlacionan con un inicio más temprano y un mayor deterioro cognitivo en modelos de ratón [35] y con el diagnóstico de EA en humanos. [36] Sin embargo, los mecanismos para la entrada de calcio inducida, o las propuestas de mecanismos citotóxicos alternativos, por las fibrillas maduras no son obvios. [ aclaración necesaria ]
Una variación más reciente de la hipótesis amiloide identifica la especie citotóxica como una forma intermedia mal plegada de beta amiloide, ni un monómero soluble ni un polímero agregado maduro, sino una especie oligomérica , posiblemente toroidal o en forma de estrella con un canal central [37] que puede inducir la apoptosis perforando físicamente la membrana celular. [38] Esta hipótesis de los canales iónicos postula que los oligómeros de Aβ no fibrilar soluble forman canales iónicos de membrana que permiten la entrada de calcio no regulada en las neuronas. [39] Una alternativa relacionada sugiere que un oligómero globular localizado en procesos dendríticos y axones en neuronas es la especie citotóxica. [40] [41] Se demostró que los agregados prefibrilares pueden romper la membrana. [42]
La hipótesis de las fibrillas citotóxicas presenta un objetivo claro para el desarrollo de fármacos: inhibir el proceso de fibrilización. Gran parte del trabajo de desarrollo inicial sobre compuestos de plomo se ha centrado en esta inhibición; [43] [44] [45] también se informa que la mayoría reduce la neurotoxicidad, pero la teoría del oligómero tóxico implicaría que la prevención del ensamblaje oligomérico es el proceso más importante [46] [47] [48] o que se encuentra un mejor objetivo corriente arriba, por ejemplo en la inhibición del procesamiento de APP a beta amiloide. [49] Por ejemplo, se observó que la apomorfina mejora significativamente la función de la memoria a través de la mayor finalización exitosa del Morris Water Maze . [46]
- (O) Aβ42 intracelular soluble
Dos artículos han demostrado que el (o) Aβ42 oligomérico (una especie de Aβ), en forma intracelular soluble, inhibe de forma aguda la transmisión sináptica , una fisiopatología que caracteriza a la EA (en sus primeras etapas), al activar la caseína quinasa 2 . [50] [51]
Hipótesis inflamatoria
La evidencia convergente sugiere / apoya que una respuesta inflamatoria sostenida en el cerebro es una característica central de la patología de la EA y puede ser un factor clave en la patogénesis de la EA. [52] [53] Los cerebros de los pacientes con EA exhiben varios marcadores de aumento de la señalización inflamatoria. [54] [55] [56] La hipótesis inflamatoria propone que la inflamación crónica elevada en el cerebro es un componente crucial de la cascada amiloide [57] en las primeras fases de la EA y magnifica la gravedad de la enfermedad en las etapas posteriores de la EA. El Aβ está presente en cerebros sanos y cumple una función fisiológica vital en la recuperación de lesiones neuronales, la protección contra infecciones y la reparación de la barrera hematoencefálica, [58] sin embargo, se desconoce cómo la producción de Aβ comienza a exceder la capacidad de depuración del cerebro. e inicia la progresión de la EA. Una posible explicación es que Aβ hace que la microglía, la célula inmunitaria residente del cerebro, se active y secrete moléculas de señalización proinflamatorias, llamadas citocinas, que reclutan otras microglías locales. [59] Si bien la activación microglial aguda, como en respuesta a una lesión, es beneficiosa y permite que la microglía elimine el Aβ y otros restos celulares a través de la fagocitosis, la microglía activada de forma crónica muestra una menor eficiencia en la eliminación de Aβ. [60] A pesar de esta capacidad reducida de eliminación de AB, la microglía activada continúa secretando citocinas proinflamatorias como las interleucinas 1β y 6 (IL-6, IL-1β) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), así como oxígeno reactivo. especies que alteran el funcionamiento sináptico saludable [61] y eventualmente causan muerte neuronal. [62] La pérdida del funcionamiento sináptico y la muerte neuronal posterior es responsable de los deterioros cognitivos y la pérdida de volumen en regiones clave del cerebro que están asociadas con la EA. [63] IL-1B, IL-6 y TNF-a provocan una mayor producción de oligómeros Aβ, así como hiperfosforilación de tau, lo que conduce a la activación continua de la microglía y crea un mecanismo de retroalimentación en el que aumenta la producción de Aβ y disminuye el aclaramiento de Aβ. eventualmente causando la formación de placas de Aβ. [64] [65]
Cambios isoprenoides
Un estudio de 1994 [66] mostró que los cambios isoprenoides en la enfermedad de Alzheimer difieren de los que ocurren durante el envejecimiento normal y que, por lo tanto, esta enfermedad no puede considerarse como resultado del envejecimiento prematuro . Durante el envejecimiento, el cerebro humano muestra un aumento progresivo de los niveles de dolicol , una reducción de los niveles de ubiquinona , pero concentraciones relativamente inalteradas de colesterol y fosfato de dolicilo. En la enfermedad de Alzheimer, la situación se invierte con una disminución de los niveles de dolicol y un aumento de los niveles de ubiquinona . Las concentraciones de dolichilfosfato también aumentan, mientras que el colesterol permanece sin cambios. El aumento en el portador de azúcar dolichil fosfato puede reflejar un aumento de la velocidad de glicosilación en el cerebro enfermo y el aumento de la ubiquinona antioxidante endógena , un intento de proteger el cerebro del estrés oxidativo , por ejemplo inducido por la peroxidación de lípidos . [67] Ropren , identificado previamente en Rusia, es neuroprotector en un modelo de rata de la enfermedad de Alzheimer. [68] [69]
Consumo de glucosa
El cerebro humano es uno de los órganos más activos metabólicamente del cuerpo y metaboliza una gran cantidad de glucosa para producir energía celular en forma de trifosfato de adenosina (ATP). [70] A pesar de sus altas demandas de energía, el cerebro es relativamente inflexible en su capacidad para utilizar sustratos para la producción de energía y depende casi por completo de la glucosa circulante para sus necesidades energéticas. [71] Esta dependencia de la glucosa pone en riesgo al cerebro si se interrumpe el suministro de glucosa o si su capacidad para metabolizar la glucosa se vuelve defectuosa. Si el cerebro no puede producir ATP, las sinapsis no se pueden mantener y las células no pueden funcionar, lo que en última instancia conduce a una cognición deteriorada. [71]
Los estudios de imágenes han demostrado una menor utilización de la glucosa en el cerebro de los pacientes con enfermedad de Alzheimer al comienzo de la enfermedad, antes de que aparezcan los signos clínicos de deterioro cognitivo. Esta disminución del metabolismo de la glucosa empeora a medida que se desarrollan los síntomas clínicos y progresa la enfermedad. [72] [73] Los estudios han encontrado una disminución de 17 a 24% en el metabolismo de la glucosa cerebral en pacientes con enfermedad de Alzheimer, en comparación con los controles de la misma edad. [74] Desde entonces, numerosos estudios de imágenes han confirmado esta observación.
Se encuentran tasas anormalmente bajas de metabolismo de la glucosa cerebral en un patrón característico en el cerebro de la enfermedad de Alzheimer, particularmente en las cortezas cingulada posterior, parietal, temporal y prefrontal. Se cree que estas regiones del cerebro controlan múltiples aspectos de la memoria y la cognición . Este patrón metabólico es reproducible e incluso se ha propuesto como herramienta de diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer. Además, la disminución del metabolismo de la glucosa cerebral (DCGM) se correlaciona con la densidad de la placa y los déficits cognitivos en pacientes con enfermedad más avanzada. [74] [75]
La disminución del metabolismo de la glucosa cerebral (DCGM) puede no ser únicamente un artefacto de la pérdida de células cerebrales, ya que ocurre en pacientes asintomáticos con riesgo de enfermedad de Alzheimer, como los pacientes homocigotos para la variante epsilon 4 del gen de la apolipoproteína E (APOE4, un factor de riesgo genético) para la enfermedad de Alzheimer), así como en formas heredadas de la enfermedad de Alzheimer. [76] Dado que la DCGM se produce antes de que se produzcan otros cambios clínicos y patológicos, es poco probable que se deba a la gran pérdida celular observada en la enfermedad de Alzheimer. [71]
En estudios de imágenes en los que participaron adultos jóvenes portadores de APOE4, donde no había signos de deterioro cognitivo, se detectó una disminución del metabolismo de la glucosa cerebral (DCGM) en las mismas áreas del cerebro que los sujetos mayores con enfermedad de Alzheimer. [76] Sin embargo, DCGM no es exclusivo de los operadores APOE4. Cuando se diagnostica la enfermedad de Alzheimer, la DCGM se presenta en los genotipos APOE3 / E4, APOE3 / E3 y APOE4 / E4. [77] Por tanto, el DCGM es un biomarcador metabólico del estado patológico. [78]
Señalización de insulina
Se ha establecido una conexión entre la enfermedad de Alzheimer y la diabetes durante la última década, ya que la resistencia a la insulina , que es un sello característico de la diabetes , también se ha observado en el cerebro de sujetos que padecen la enfermedad de Alzheimer. [79] Las especies de amiloide-β oligoméricas neurotóxicas disminuyen la expresión de los receptores de insulina en la superficie de las células neuronales [80] y anulan la señalización de la insulina neuronal. [79] Se ha sugerido que los gangliósidos neuronales , que participan en la formación de microdominios lipídicos de membrana , facilitan la eliminación de los receptores de insulina de la superficie neuronal inducida por β-amiloide. [81] En la enfermedad de Alzheimer, las especies oligoméricas de amiloide-β desencadenan la señalización de TNF-α . [79] La activación de la quinasa N-terminal de c-Jun por TNF-α a su vez activa las quinasas relacionadas con el estrés y da como resultado la fosforilación de la serina IRS-1, que posteriormente bloquea la señalización de la insulina aguas abajo. [79] [82] [83] La resistencia a la insulina resultante contribuye al deterioro cognitivo. En consecuencia, el aumento de la sensibilidad y la señalización de la insulina neuronal puede constituir un nuevo enfoque terapéutico para tratar la enfermedad de Alzheimer. [84] [85]
Estrés oxidativo
El estrés oxidativo se perfila como un factor clave en la patogénesis de la EA. [86] Se cree que la sobreproducción de especies reactivas de oxígeno (ROS) juega un papel crítico en la acumulación y depósito de beta amiloide en la EA. [87] Los cerebros de los pacientes con EA tienen niveles elevados de daño oxidativo en el ADN tanto en el ADN nuclear como en el mitocondrial , pero el ADN mitocondrial tiene niveles aproximadamente 10 veces más altos que el ADN nuclear. [88] Las mitocondrias envejecidas pueden ser el factor crítico en el origen de la neurodegeneración en la EA. [87] Incluso las personas con deterioro cognitivo leve , la fase entre el envejecimiento normal y la demencia temprana, han aumentado el daño oxidativo en su ADN cerebral nuclear y mitocondrial [89] (ver Envejecimiento del cerebro ).
Hipótesis de inestabilidad genética grande
Un análisis bioinformático realizado en 2017 [90] reveló que genes humanos extremadamente grandes se sobreexpresan significativamente en el cerebro y participan en la arquitectura postsináptica. Estos genes también están muy enriquecidos en términos de Ontología Génica (GO) de adhesión celular y, a menudo, se asignan a sitios cromosómicos frágiles. [91] La mayoría de los productos genéticos de riesgo de enfermedad de Alzheimer conocidos, incluida la proteína precursora amiloide (APP) y la gamma-secretasa, así como los receptores APOE y los loci de riesgo GWAS, participan en mecanismos de adhesión celular similares. Se concluyó que la disfunción de la adhesión celular y sináptica es fundamental para la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer, y la inestabilidad mutacional de los genes de adhesión sináptica grandes puede ser el desencadenante etiológico de la alteración de la neurotransmisión y la pérdida sináptica en el envejecimiento cerebral. Como ejemplo típico, esta hipótesis explica el locus de riesgo APOE de la EA en el contexto de la señalización de su receptor de lipoproteínas gigantes, LRP1b, que es un gran gen supresor de tumores con expresión específica del cerebro y también se asigna a un sitio frágil cromosómico inestable. La hipótesis de la gran inestabilidad genética sitúa el mecanismo de daño del ADN en el centro de la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer.
Daño en el ADN
Las roturas de doble hebra del ADN (DSB) que ocurren naturalmente en las células humanas surgen en gran parte de las roturas de una hebra inducidas por diversos procesos, incluida la actividad de especies reactivas de oxígeno, topoisomerasas e hidrólisis debido a fluctuaciones térmicas. [92] En las neuronas, los DSB son inducidos por una topoisomerasa de tipo II como parte del proceso fisiológico de formación de la memoria. [93] Los DSB están presentes tanto en neuronas como en astrocitos en el hipocampo humano post mortem de pacientes con EA a un nivel más alto que en individuos sin EA. [94] La EA se asocia con una acumulación de DSB en neuronas y astrocitos en el hipocampo y la corteza frontal desde las primeras etapas en adelante. [95] Los DSB aumentan en la vecindad de las placas amiloides en el hipocampo, lo que indica un papel potencial de Aβ en la acumulación de DSB o viceversa. [94] El mecanismo predominante para reparar las roturas de la doble hebra del ADN es la unión de extremos no homólogos (NHEJ), un mecanismo que utiliza el complejo de proteína quinasa dependiente de ADN (ADN-PK). La actividad de unión final y los niveles de proteína de la subunidad catalítica de ADN-PK son significativamente más bajos en los cerebros con EA que en los cerebros normales. [96]
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