El linfoma anaplásico de células grandes ( ALCL ) se refiere a un grupo de linfomas no Hodgkin en los que las células T aberrantes proliferan sin control. Considerado como una entidad única, el ALCL es el tipo más común de linfoma periférico [1] y representa ~ 10% de todos los linfomas periféricos en niños. [2] Se estima que la incidencia de ALCL es de 0,25 casos por cada 100.000 personas en los Estados Unidos de América. [3] Hay cuatro tipos distintos de linfomas anaplásicos de células grandes que, en el examen microscópico, comparten ciertas características histopatológicas clave y marcadores tumorales.proteínas. Sin embargo, los cuatro tipos tienen presentaciones clínicas, anomalías genéticas, pronósticos y / o tratamientos muy diferentes. [1]
Linfoma anaplásico de células grandes | |
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Otros nombres | ACLC |
Micrografía de un linfoma anaplásico de células grandes. Mancha H&E . | |
Especialidad | Hematología , oncología |
Tipos | ALCL ALK positivo, ALCL ALK negativo, ALCL cutáneo primario, ALCL asociado a implantes mamarios |
El ALCL se define en base al examen histopatológico microscópico de los tejidos involucrados que muestra la presencia de al menos algunas células pleomórficas que definen el ALCL . Estas células "características" tienen núcleos anormales en forma de riñón o en forma de herradura , Golgi prominente y expresan la proteína marcadora de tumores CD30 en sus membranas superficiales . [4] En 2016, la Organización Mundial de la Salud (OMS) separó el ALCL en cuatro tipos: ALCL ALK positivo (también denominado ALK + ALCL), ALCL ALK negativo (ALK - ALCL), ALCL cutáneo primario (pcALCL) y ALCL de mama ALCL asociado a implante (BIA-ALCL). La OMS definió el BIA-ALCL como un tipo de ALCL de forma provisional, es decir, sujeto a redefinición si los estudios futuros respaldan tal cambio. [4] [5]
Los ALCL ALK positivos y ALK negativos son linfomas sistémicos agresivos. Se diferencian en función de su expresión de una proteína ALK anormal producida por una recombinación somática en el gen ALK . ALK, es decir, quinasa del linfoma anaplásico (también denominada proteína quinasa B), es un producto proteico del gen ALK ubicado en el cromosoma 2. En el ALCL ALK positivo, una parte del gen ALK se ha fusionado con otro sitio en el mismo cromosoma o en uno diferente. para formar un gen quimérico que consiste en parte del nuevo sitio y parte del gen ALK que codifica la actividad de ALK. [4] Este gen quimérico produce en exceso una proteína de fusión con una actividad ALK excesiva. ALK es una serina / treonina proteína quinasa específica que las actividades PI3K / AKT / mTOR , Ras GTPasa activados por ERK , Janus quinasa activados por proteínas STAT , y otra señalización celular vías, así como la expresión de diversos genes por epigenéticos mecanismos. Las activaciones de estas vías de señalización y genes pueden estimular el crecimiento, la proliferación, la supervivencia y / u otros comportamientos celulares que promueven la malignidad. [6] [7] El ALCL ALK negativo, aunque no implica translocaciones de ALK , tiene, en un porcentaje variable de casos, diversas translocaciones, reordenamientos y mutaciones que pueden contribuir a su desarrollo. [4]
pcALCL y BIA-ALCL son linfomas mucho menos agresivos que tienden a localizarse en uno o muy pocos sitios. El pcALCL se presenta como pápulas o tumores cutáneos únicos o, con menos frecuencia, multifocales que típicamente se limitan a la dermis sin infiltrarse a los tejidos subcutáneos ni diseminarse a otros sitios. [1] Sus células neoplásicas pueden contener algunas translocaciones genéticas, incluidas, en casos muy raros, aquellas con el gen ALK que son similares a las del ALCL ALK positivo. BIA-ALCL es causado y se desarrolla alrededor de un implante mamario . [4] Por lo general, se presenta muchos años después de la implantación quirúrgica como una deformación, cambio de textura y / o dolor que emana en el área alrededor del seno implantado. En la mayoría de los casos, la enfermedad se localiza en la mama afectada. [8] BPI-ALCL se asocia con mutaciones ocasionales en uno o dos genes, pero no se ha informado que esté asociado con productos de translocaciones o reordenamientos de genes. [4]
Linfoma anaplásico de células grandes ALK-positivo
Signos y síntomas
El ALCL ALK positivo ocurre principalmente, pero no exclusivamente, en niños y adultos jóvenes y es un poco más común en hombres. La mayoría de las personas presentan enfermedad en estadio III o IV (es decir, avanzada). Presentan síntomas sistémicos que incluyen síntomas B como fiebre , sudores nocturnos y pérdida de peso en el 75% de los casos; agrandamiento de los ganglios linfáticos (90%) incluidos los del mediastino (36%); y lesiones linfomatosas en la piel (26%), hueso (14%), tejidos blandos (15%), pulmón (12%) y / o hígado (8%). Las células tumorales se encuentran en la médula ósea hasta en un 40% de los casos cuando se realiza un análisis inmunohistoquímico . La afectación del sistema nervioso central o una circulación similar a la leucemia de células malignas en la sangre ocurre muy raramente. [9] La mayoría de los pacientes, incluido hasta el 90% de los niños pequeños y adolescentes, tienen autoanticuerpos circulantes dirigidos contra la proteína de fusión ALK expresada por sus células tumorales. [10]
Diagnóstico
El ALCL ALK positivo se diagnostica mediante exámenes histológicos e inmunológicos de los tejidos afectados, por lo general los ganglios linfáticos. Estos tejidos tienen infiltrados de tipo linfoma que tienen un número variable de células "distintivas" de ALCL, es decir, células con núcleos en forma de riñón o herradura que expresan fuertemente CD30 detectado por inmunohistoquímica y una proteína de fusión ALK detectada por hibridación fluorescente in situ . [11] Estas células se encuentran dispersas por los infiltrados. La OMS clasifica estos infiltrados en 5 patrones: un patrón común que consiste en células grandes de forma variable con núcleos grandes que típicamente contienen múltiples nucléolos (60-70% de los casos); un patrón de células pequeñas que consiste en células neoplásicas de tamaño pequeño a mediano con citoplasma claro y células "distintivas" que se concentran alrededor de los vasos sanguíneos pequeños (5-10% de los casos); un patrón linfohistiocítico formado por pequeñas células neoplásicas junto con abundantes histiocitos (10% de los casos); un patrón similar a Hodgkin en el que la arquitectura se asemeja al patrón de esclerosis nodular del linfoma de Hodgkin (3% de los casos); y un patrón compuesto que consta de dos o más de los patrones recién descritos (15% de los casos). [9] La detección de autoanticuerpos circulantes contra ALK respalda el diagnóstico. [10] Las personas con niveles bajos de estos autoanticuerpos tienen un mayor riesgo de recaída después del tratamiento. [9]
Anomalías genéticas y moleculares
En el 80-85% de los casos, la ALK detectada en ALCL ALK-positiva es una proteína de fusión NPM1-ALK. Está formado por una fusión del gen NPM1 , que produce nucleofosmina 1 , ubicada en el brazo largo o "q" del cromosoma 5 en la posición 35 (anotado como 5q35) [12] con el gen ALK ubicado en el brazo corto o "p" brazo del cromosoma 2 en la posición 23 (anotado como 2p23) [13] para formar un gen quimérico anotado como t (2; 5) (p23; q35). [14] En el 13% de los casos, ALK se fusiona con el gen TPM3 o en <1% de los casos para cada uno de los siguientes genes: TFG , ATIC , CLTC , TPM4 , MSN , RNF213 (también denominado ALO17 ), [15] MYH9 , o TRAF1 . [4] Se considera que todas estas proteínas de fusión actúan como NPMI-ALK al poseer una alta actividad ALK que promueve el desarrollo y la progresión del ALCL ALK positivo al activar las vías de señalización celular citadas en la Introducción. El 15% de las personas con ALCL ALK positivo también tienen mutaciones puntuales en el gen NOTCH1 . [4] Si bien se cree que la mayoría de estas anomalías son perjudiciales, no todas lo son. Por ejemplo, los reordenamientos del gen DUSP22 se asocian con resultados favorables en ALCL ALK-positivo (así como ALK-negativo). [9]
Tratamiento y pronóstico
Una terapia de inducción recomendada para el ALCL ALK positivo en individuos con lesiones que contienen más del 10 por ciento de células CD30 positivas consiste en brentuximab vedotina (un fármaco que consiste en un anticuerpo anti-CD30 unido a un agente destructor de células, monometil auristatina E ); dos medicamentos de quimioterapia , ciclofosfamida y la antraciclina , doxorrubicina ; y el corticosteroide , prednisona . Este régimen dio una tasa de supervivencia sin progresión de 48,2 meses en un estudio y tasas de supervivencia general del 70 al 90% a los cinco años en otros estudios. Para individuos> 60 años y médicamente no aptos de cualquier edad, se usa el régimen CHOP estándar (ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona y el agente quimioterapéutico, vincristina ). Para las personas más jóvenes, médicamente aptas, el agente quimioterapéutico etopósido se agrega al régimen CHOP (CHOP más etopósido se denomina régimen "CHOEP"). Para pacientes con lesiones que contienen <10% de células neoplásicas positivas para CD30, no se usa brentuximab vedotin, que se dirige a estas células. Más bien, los pacientes son tratados con un régimen de quimioterapia basado en antraciclinas. Los pacientes> 60 años o menos médicamente aptos reciben ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona, mientras que los pacientes ≤ 60 años reciben CHOP más etopósido o uno de varios otros regímenes de quimioterapia intensiva. Los regímenes de quimioterapia intensiva dan tasas de supervivencia general a 5 años de 70 a 93%. La función de la radioterapia para el ALCL ALK positivo no está clara, pero se ha utilizado para pacientes que no pueden tolerar o no logran respuestas completas a los regímenes farmacológicos y para pacientes con infiltrados tumorales que amenazan los órganos o la vida. Tampoco está claro el papel del trasplante autólogo o menos preferiblemente alogénico de células madre hematopoyéticas (trasplante utilizando la propia médula ósea del individuo, es decir, autólogo, o de un donante, es decir, alogénico) después de lograr una remisión completa después de la terapia de inducción. Las personas con enfermedad recidivante o resistente al tratamiento se tratan con brentuximab vedotin si no recibieron el fármaco anteriormente o no lo habían recibido en los 6 meses anteriores. Un pequeño estudio informó tasas de respuesta general, tasas de respuesta completa y tasas de supervivencia sin enfermedad a los 24 meses del 63%, 45% y 54%, respectivamente, con este régimen. Aquellos que logran una respuesta completa con este medicamento y pueden tolerarlo son tratados con trasplante de médula ósea. Finalmente, a los pacientes que fracasan o recaen en estos tratamientos se les administran regímenes de terapia de rescate que se han utilizado para neoplasias malignas de células B agresivas en recaída o refractarias como GDP (es decir , gemcitabina , dexametasona y cisplatino ), DHAP e ICE . [dieciséis]
Los fármacos que inhiben la actividad de ALK, como crizotinib y alectinib, han logrado establecer remisiones completas y parciales en un número limitado de pacientes con ALCL ALK positivo avanzado y refractario. [17] [18] [19] [20] Estos y otros medicamentos se están sometiendo a ensayos clínicos para determinar su seguridad y eficacia en el tratamiento del ALCL ALK positivo. [21] (Consulte también los ensayos clínicos que usan inhibidores de ALK en ALCL ALK positivos y los ensayos clínicos que usan inhibidores de ALK en cánceres ALK positivos ).
Linfoma anaplásico de células grandes ALK negativo
Signos y síntomas
A diferencia del ALCL ALK-positivo, el ALCL ALK-negativo tiende a ocurrir en adultos mayores (mediana de edad en el momento del diagnóstico: 55 a 60 años) y se presenta principalmente con compromiso de los ganglios linfáticos; sólo el 20% de los pacientes con ALK-ALCL presentan enfermedad extraganglionar en sitios como la piel, los huesos y los tejidos blandos. No obstante, la mayoría de las personas (~ 67%) presentan enfermedad en estadio avanzado de grado III o IV en la que aparecen infiltrados neoplásicos en múltiples localizaciones de ganglios linfáticos y / o sitios extraganglionares. [9] Los autoanticuerpos ALK no se encuentran en este tipo de ALCL. El pronóstico del ALCL ALK negativo a menudo se cita como peor que el del ALCL ALK positivo, pero esto puede reflejar la edad más avanzada y la etapa avanzada en la que se presenta la enfermedad ALK negativa: estudios que comparan ALK positivo por edad y grado con Los pacientes con ALCL ALK negativo muestran pocas diferencias en el pronóstico. [10]
Diagnóstico
La histología del ALCL ALK-negativo, similar al ALCL ALK-positivo, consiste en células "distintivas" que expresan fuertemente CD30. Sin embargo, a diferencia de los ALCL ALK-positivos, los ALC ALK-negativos no caen en diferentes patrones morfológicos. El aspecto histológico de esta enfermedad puede superponerse y ser difícil de distinguir de otros linfomas de células T positivos para CD30 o de la forma de esclerosis nodular del linfoma de Hodgkin . Los casos en los que el ALCL ALK negativo no se distingue de estos últimos linfomas se diagnostican mejor como linfoma periférico de células T no especificado de otra manera (PTL, NOS). La histología del ALCL negativo para ALK también puede superponerse con tumores de linaje que no es de células T, como varios carcinomas . Los diagnósticos diferenciales de casos ambiguos pueden mejorarse examinando las células tumorales en busca de la expresión de ciertas proteínas marcadoras. Por ejemplo, la expresión de CD56 , MUC1 (también denominada EMA) y clusterina y una fuerte expresión uniforme de CD30 apoyan el diagnóstico de ALCL ALK-negativo sobre PTL, NOS, mientras que la expresión de CD30 variable y la expresión extensa de proteínas receptoras de células T favorecen a PTCL -NOS sobre ALCL ALK-negativo. La detección de ciertas anomalías genéticas (consulte la siguiente sección) también puede ayudar a distinguir estas enfermedades. [4]
Anomalías genéticas y moleculares
Las células tumorales ALCL ALK-negativas muestran productos elaborados por genes quiméricos: DUSP22 - IRF4 (muchos de los cuales están fusionados en un sitio particular y se denominan DUSP22-FRA7H ) en el 30% de los casos; TP63 - tbl1xr1 en 8% de los casos; y NFKB2 - ROS1 , NCOR2 -ROS1, NFKB2 - TYK2 o PABPC4 -TYK2 en casos raros. También muestran mutaciones en los genes JAK1 y / o STAT3 en el 18% de los casos; el gen MSC [22] en el 15% de los casos y el gen NOTCH1 en el 15% de los casos. Aproximadamente el 24% de los casos tienen un gen ERBB4 truncado . [4] Los reordenamientos del gen DUSP22 se han asociado con resultados favorables en el ALCL ALK negativo, mientras que los arreglos del gen TP63 a menudo se asocian con un pronóstico más precario en varios cánceres. [9] Las células ALCL ALK negativas sobreexpresan STAT3 hiperactivo en el 47% de los casos y JAK1 en muchos casos. Muchas de estas anomalías genéticas parecen contribuir al desarrollo de ALCL ALK negativo. [9]
Tratamiento y pronóstico
Los diversos tratamientos de ALCL ALK-negativo generalmente siguen los utilizados para ALCL ALK-positivo. Sin embargo, los individuos ALK negativos se presentan con mayor frecuencia en una etapa avanzada de la enfermedad que requiere terapia intensiva. Los tratamientos agresivos descritos en la sección sobre ALCL ALK positivo se utilizan con la excepción de que los pacientes con indicadores clínicos y de tejido tumoral más favorables, según se definen por tener una puntuación del Índice de pronóstico internacional superior a 2 (en particular, los menores de 66 años) que obtener una remisión completa después de la terapia inicial se recomiendan para el seguimiento del trasplante de médula ósea. [16] El Proyecto Internacional de Células T informó sobre el tratamiento de 220 pacientes con ALCL ALK negativo; 15 recibieron sólo cuidados de apoyo, 168 fueron tratados con regímenes quimioterapéuticos que contienen antraciclina , 31 con regímenes quimioterapéuticos que contienen antraciclina más etopósido, 6 con otros regímenes; 16 con quimioterapia de dosis alta más trasplante autólogo de médula ósea de células madre y 4 con radioterapia sola. De los 205 pacientes que recibieron más terapia de apoyo, las tasas de respuesta general y completa fueron 77% y 63%, respectivamente. Después de una mediana de seguimiento de 52 meses, la mediana del tiempo libre de progresión y de supervivencia general fue de 41 meses y 55 meses, respectivamente; Las tasas sin progresión a 3 y 5 años fueron 52% y 43%, respectivamente; y las tasas de supervivencia global a 3 y 5 años fueron del 60% y 49%, respectivamente. Los tratamientos de quimioterapia que contienen antraciclina y etopósido se asociaron con tasas de supervivencia general superiores (3 y 5 años del 76% y 69%, respectivamente) en comparación con los regímenes de tratamiento de quimioterapia que contienen una antraciclina pero no etopósido (supervivencia general de 3 y 5 años tasas de 56% y 44%, respectivamente). Las tasas de supervivencia sin progresión con los dos últimos tipos de regímenes de tratamiento de quimioterapia no fueron apreciablemente diferentes. [23]
Linfoma anaplásico de células grandes cutáneo primario
Signos y síntomas
pcALCL es el segundo linfoma más común [16] en la categoría de linfoma cutáneo de células T linfoma cutáneo de células T]] s [24] que incluye papulosis linfomatoide , varios linfomas cutáneos de células T borderline CD30 positivos, [9] y micosis fungoide . [16] La mediana de edad en el momento del diagnóstico de pcALC es de 61 años. La enfermedad tiene un predominio masculino y parece ser más común en poblaciones caucásicas. [3] Los individuos con PCALCL suelen presentar masas rojizas que aparecen inicialmente en la piel o, con mucha menos frecuencia, en los ganglios linfáticos o en varios órganos. [9] Estas masas son nódulos o tumores que a menudo están ulcerados, miden más de 2 cm de diámetro y se localizan en un solo sitio. En el 20% de los casos, sin embargo, ocurren en múltiples sitios. En aproximadamente el 10% de los casos seguidos durante muchos años, el PCALCL que se presenta a medida que las lesiones cutáneas progresa a sitios extracutáneos, principalmente a los ganglios linfáticos de drenaje regional . [9] Sin embargo, durante estos mismos períodos prolongados, las lesiones de la enfermedad retroceden parcialmente en aproximadamente el 50% de los casos, pero luego recaen en aproximadamente el 40% de los casos. [3]
Diagnóstico
Las lesiones de pcALCL exhiben células T malignas grandes o células nulas (es decir, células que carecen de muchas proteínas receptoras de células T ) con características celulares "Hallmark" de anaplasia, pleomorfismo y núcleos en forma de riñón y caballo. [24] Estas lesiones a menudo se limitan a la dermis, pero pueden extenderse al tejido subcutáneo circundante y / o la epidermis . En raras ocasiones, las lesiones, denominadas variantes pirogénicas, son ricas en neutrófilos polimorfonucleares . Las células neoplásicas expresan fuertemente CD30 (100% de los casos), CD2 (78%), CD4 (54-90% de los casos), proteínas marcadoras de citotoxicidad y varias otras proteínas marcadoras que ayudan a distinguirlas de otras ALCL, células T cutáneas linfomas y cánceres. Si bien estas células típicamente son ALK-negativas, expresan proteínas de fusión que contienen ALK en casos raros. Los últimos casos tienen un curso relativamente benigno en comparación con el ALCL ALK positivo y se tratan como variantes de pcALCL en lugar de ALCL ALK positivo. [24]
Anomalías genéticas y moleculares
Similar al ALCL ALK-negativo, pcALCL tiene reordenamientos cromosómicos en sus genes DUSP22 (20-30% de los casos) y TP63 (5% de los casos) y una mutación en el gen MSC (es decir, musculina ) (6% de los casos). [9] Entre 1993 y 2019, el registro holandés tenía 6 (es decir, 2%) de 319 casos de pcALCL que expresaban ALK. Tres de estos casos se debieron al gen quimérico NPM1-ALK que predomina en ALCL ALK positivo, mientras que los tres restantes se debieron a genes quiméricos TRAF1 -ALK, ATIC [25] -ALK o TPM3 -ALK. Los 6 pacientes compartían exactamente el mismo punto de ruptura en el ALK en el exón 20 del gen ALK . [24]
Tratamiento y pronóstico
La mayoría de los individuos con PCALCL presentan lesiones aisladas que se tratan eficazmente con escisión quirúrgica radical y / o radioterapia; este enfoque se considera una terapia de primera línea para la enfermedad localizada. [24] Sin embargo, las personas con enfermedad extensa y / o afectación de múltiples tejidos responden mal al tratamiento de primera línea. Estos, así como los individuos que recaen después de la terapia de primera línea, necesitan tratamiento adicional. En un estudio de 65 pacientes con PCALCL, el 95% de los tratados con escisión quirúrgica logró una remisión completa, pero el 41% de ellos recayó en 22 meses, mientras que el 64% de los pacientes tratados con cirugía más radioterapia desarrollaron enfermedad recurrente en 55 meses. [3] En otro estudio de 135 pacientes con esta enfermedad, el 39% tuvo recaídas limitadas a la piel, el 15% desarrolló enfermedad extracutánea y el 9% finalmente murió de PCALCL. [24] Los individuos con enfermedad refractaria, recurrente o extensa se han tratado de manera más agresiva. En varios estudios, 10 de 13 de estos pacientes respondieron en 4 semanas al tratamiento con el agente quimioterapéutico metotrexato ; [3] 10 de 16 pacientes obtuvieron remisiones completas de sus lesiones cutáneas cuando fueron tratados con el anticuerpo monoclonal anti-CD30, brentuximab verdotina, y 48 de 53 pacientes tratados con el régimen de quimioterapia agresiva CHOP tuvieron respuestas completas. Sin embargo, la mayoría de estos pacientes desarrollaron enfermedad recurrente en cuatro meses. Como se recomienda actualmente, brentuximab vedotin se usa inicialmente para tratar enfermedades sistémicas generalizadas; se usa un solo fármaco quimioterapéutico en lugar de una quimioterapia de combinación agresiva con CHOP o regímenes similares para tratar a los pacientes que no responden a brentuximab verdotina; se utilizan regímenes de quimioterapia agresivos para tratar enfermedades nodales y / viscerales generalizadas y enfermedades que fracasaron en otros regímenes; y, aunque hay pocos datos que apoyen esto, emplee el trasplante alogénico de médula ósea para pacientes con múltiples recaídas que han progresado con la terapia sistémica. Las recurrencias, independientemente del tipo de tratamiento, son comunes. pcALCL tiene una tasa de supervivencia sin fallas estimada a cinco años del 55 por ciento. No obstante, la enfermedad tiene una tasa de supervivencia global a 10 años del 90%. [26] Por lo general, la afectación de la pierna presagia un peor pronóstico: tiene una tasa de supervivencia específica de la enfermedad a cinco años del 76 por ciento en comparación con el 96 por ciento de la enfermedad en otros lugares. La afectación de los ganglios locales por sí sola en pacientes con lesiones cutáneas no parece presagiar un pronóstico adverso. [24]
Linfoma anaplásico de células grandes asociado a implantes mamarios
Signos y síntomas
BIA-LACG es una complicación de silicio-llenado y rellenos de solución salina implantes de mama que se desarrolla 9 años [27] a 10 [1] años ( mediana de veces) después de la implantación quirúrgica. Descrito por primera vez en 1997, [28] se estima que la prevalencia de BIA-ACLC en individuos con implantes que tienen una superficie texturizada es de 1 en 30,000 mientras que el riesgo es 70 veces menor en individuos que tienen un implante de superficie lisa o no tienen ningún implante (es decir, en pacientes que tienen otro tipo de ALCL). Estas relaciones sugieren fuertemente que BIA-ACLC se desarrolla principalmente, si no exclusivamente, en pacientes con implantes texturizados. En todos los casos, sin embargo, muchos investigadores sospechan que BIA-ALCL es una complicación de los implantes mamarios poco reconocida, mal diagnosticada y poco informada. [27] Dos tercios de las personas con BIA-ALCL presentan hinchazón, malestar y / o (rara vez) dolor en la mama afectada. Esto se debe al desarrollo de una masa tumoral y / o hinchazón causada por un derrame (es decir, líquido) que se acumula entre la superficie del implante mamario y la cápsula fibrosa que ha crecido a su alrededor. El líquido del derrame normalmente contiene glóbulos blancos , células tumorales y altos niveles de proteína. [27] Además o además de la tumefacción mamaria, los pacientes presentan una masa mamaria en el 30% de los casos, ganglios linfáticos agrandados en la axila o alrededor de los huesos de la clavícula torácica en el 20% de los casos y / o en un pequeño porcentaje de los casos. Casos de lesiones en tejidos más distantes. En raras ocasiones, los pacientes han presentado erupción cutánea o picazón en o alrededor de la mama afectada. Con el sistema de estadificación de Ann Arbor , el 83% de los pacientes presentan enfermedad localizada en estadio 1, mientras que el 10, 0 y 7% restante de los pacientes presentan lo que normalmente se considera enfermedades en estadio II, III o IV más agresivas, respectivamente. [27] Por lo tanto, alrededor del 17% de las personas presentan una enfermedad más agresiva que se ha diseminado desde el lugar del implante mamario original hasta los ganglios linfáticos cercanos, áreas fuera de la cápsula o tejidos más distales. [4]
Diagnóstico
En la mayoría de las personas con BIA-ALCL, la mama afectada tiene una cápsula engrosada alrededor del implante y líquido de derrame entre la cápsula y el implante. Las células neoplásicas se localizan y se limitan típicamente a la cápsula y al derrame. El examen histológico de las cápsulas muestra células anaplásicas grandes, pero las células con todas las características del "sello distintivo" del ALCL son a menudo difíciles de detectar. Además de estas células neoplásicas, las lesiones de la cápsula contienen, a veces en un gran exceso que dificulta el diagnóstico, una variedad de células no malignas como linfocitos pequeños , histiocitos y granulocitos (los granulocitos son en su mayoría eosinófilos ). La histología de las masas palpables presenta un cuadro patológico diferente: las masas tumorales tienen áreas multinodulares que consisten en necrosis o tejido fibroso intercalado con áreas que consisten en grandes células neoplásicas que tienen abundante citoplasma y núcleos de forma anormal dentro de un fondo celular fibrótico e inflamatorio crónico. Una vez más, las células "distintivas" típicas que definen el ALCL pueden ser difíciles de encontrar en estas masas. Los derrames muestran células grandes abundantes, de apariencia uniforme, no cohesivas, con núcleos de forma irregular, nucléolos prominentes y abundante citoplasma. [27] Las características histológicas y patológicas de los ganglios linfáticos enfermos y los tejidos fuera del implante mamario son indistinguibles de las que se observan en el ALCL ALK negativo. Las células neoplásicas en las cápsulas, derrames y tejidos expresan de manera fuerte y uniforme CD30, CD4 (75-84% de los casos), MUC1 (48-90%), CD43 (86-95%), CD45 (44-74%) , y en un porcentaje mucho menor de casos, varias otras proteínas marcadoras. Estas células no expresan ALK y, a menudo, carecen de las proteínas marcadoras de superficie características de las células T. La identificación del estado de estos marcadores ayuda a diagnosticar la enfermedad. [4]
Anomalías genéticas y moleculares
No se han descrito translocaciones cromosómicas, genes quiméricos o proteínas de fusión en BIA-ALCL, aunque se ha descrito que las células neoplásicas en la enfermedad tienen variaciones en el número de copias de genes que implican ganancias en copias de genes en el brazo p del cromosoma 19 y pérdidas de copias de genes. en los brazos p del cromosoma 10 y 1. [9] Las células neoplásicas en BIA-ALCL muestran mutaciones del gen STAT3 en el 64% de los casos e informes de mutaciones en los genes JAK1, JAK3, DNMT3A y TP53 . [4] El desarrollo de BIA-ALCL, se ha sugerido a menudo, puede ser al menos en parte una respuesta de cáncer inducida por células T, impulsada por inflamación al implante. [29]
Tratamiento y pronóstico
Los regímenes de tratamiento para BIA-ALCL recomendados por 1) un panel de revisión multidisciplinario de expertos, 2) la Red Nacional Integral del Cáncer y 3) el Instituto Nacional del Cáncer de Francia (Agence Nationale de Sécurité du Médicament [ANSM]) [30] son muy similares , de uso común y resumido aquí. La estadificación BIA-ALCL se realiza para identificar a los pacientes con BIA-ALCL confinados al implante, la cápsula y el derrame de una enfermedad más diseminada. La estadificación emplea preferiblemente el sistema TMN diseñado para estadificar tumores sólidos . Esto se basa en datos históricos que sugieren que BIA-ALCL progresa localmente como tumores sólidos en lugar de tumores líquidos como otros linfomas. A los pacientes con BIA-ALCL se les extrae quirúrgicamente el implante, la cápsula y las masas asociadas. Los pacientes con enfermedad localizada (p. Ej., TMN en estadio 1A a 2A) que se extirpa por completo mediante la extracción del implante, la cápsula completa y cualquier masa (debe dejar márgenes de resección negativos ) no reciben más tratamiento. Aproximadamente el 85% de todos los pacientes con BIA-ALCL deberían calificar para recibir este régimen de tratamiento. Los pacientes con invasión irresecable de la pared torácica, compromiso de los ganglios linfáticos regionales (es decir, TMN en estadios 2B a 4) o enfermedad residual después de la cirugía reciben un régimen de quimioterapia adyuvante agresivo como EPOCH , CHOP o CHOP más etopósido . [4] Alternativamente, el fármaco inmunoterapéutico, brentuximab vedotin , puede usarse como terapia inicial solo o en combinación con un régimen de quimioterapia para tratar la enfermedad diseminada. [29] Si bien se necesitan estudios más amplios, los informes de casos sugieren que brentuximab vedotin puede ser una monoterapia eficaz de primera línea, ya sea después de la escisión quirúrgica o como tratamiento primario para BIA-ALCL irresecable. [29] La radioterapia se ha utilizado en casos de invasión de la pared torácica irresecable (NMN en estadio IIE). Aunque el número de casos evaluados es bajo, el 93% de los pacientes sin masa y el 72% con masa lograron una remisión completa; La mediana de supervivencia para la enfermedad con una masa mamaria discreta fue de 12 años, pero fue más allá de los 12 años y no se alcanzó durante el período de estudio para las pacientes que no tenían una masa mamaria discreta. [30]
Referencias
- ^ a b c d Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, Harris NL, Stein H, Siebert R, Advani R, Ghielmini M, Salles GA, Zelenetz AD, Jaffe ES (mayo de 2016). "La revisión de 2016 de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud de neoplasias linfoides" . Sangre . 127 (20): 2375–90. doi : 10.1182 / blood-2016-01-643569 . PMC 4874220 . PMID 26980727 .
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enlaces externos
- Información sobre linfomas anaplásicos de células grandes (Ki-1 / CD-30) de Lymphoma Information Network
Clasificación | D
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Recursos externos |
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