La quinasa Janus ( JAK ) es una familia de tirosina quinasas no receptoras intracelulares que transducen señales mediadas por citocinas a través de la vía JAK-STAT . Inicialmente se denominaron " sólo otra quinasa " 1 y 2 (ya que eran sólo dos de los muchos descubrimientos en un cribado de quinasas basado en PCR ), [1] pero finalmente se publicaron como "Janus quinasa". El nombre se toma del dios romano de dos caras de los comienzos, finales y dualidad, Jano., porque las JAK poseen dos dominios de transferencia de fosfato casi idénticos. Un dominio exhibe la actividad quinasa, mientras que el otro regula negativamente la actividad quinasa del primero.
Familia
Los cuatro miembros de la familia JAK son:
- Janus quinasa 1 (JAK1)
- Janus quinasa 2 (JAK2)
- Janus quinasa 3 (JAK3)
- Tirosina quinasa 2 (TYK2)
Los ratones transgénicos que no expresan JAK1 tienen respuestas defectuosas a algunas citocinas, como el interferón-gamma . [2] JAK1 y JAK2 están involucrados en la señalización del interferón tipo II (interferón-gamma), mientras que JAK1 y TYK2 están involucrados en la señalización del interferón tipo I. Los ratones que no expresan TYK2 tienen una función de células asesinas naturales defectuosa . [3]
Funciones
Dado que los miembros de las familias de receptores de citocinas de tipo I y tipo II no poseen actividad quinasa catalítica , se basan en la familia JAK de tirosina quinasas para fosforilar y activar proteínas posteriores implicadas en sus vías de transducción de señales. Los receptores existen como polipéptidos emparejados, exhibiendo así dos dominios transductores de señales intracelulares.
Las JAK se asocian con una región rica en prolina en cada dominio intracelular que está adyacente a la membrana celular y se denomina región box1 / box2. Después de que el receptor se asocia con su respectiva citocina / ligando , pasa por un cambio conformacional, acercando las dos JAK lo suficiente como para fosforilarse entre sí. La autofosforilación de JAK induce un cambio conformacional dentro de sí misma, lo que le permite transducir la señal intracelular mediante la fosforilación y activación de factores de transcripción llamados STAT (transductor de señal y activador de transcripción, o transducción y transcripción de señal) . [4] Los STAT activados se disocian del receptor y forman dímeros antes de translocarse al núcleo celular , donde regulan la transcripción de genes seleccionados .
Algunos ejemplos de las moléculas que utilizan la vía de señalización JAK / STAT son el factor estimulante de colonias , la prolactina , la hormona del crecimiento y muchas citocinas .
Significación clínica
Los inhibidores de JAK están en desarrollo para el tratamiento de psoriasis , dermatitis atópica , artritis reumatoide , policitemia vera , alopecia , trombocitemia esencial , colitis ulcerosa , metaplasia mieloide con mielofibrosis y vitiligo . [5] [6] Algunos ejemplos son tofacitinib , baricitinib , upadacitinib y filgotinib (GLPG0634), este último está actualmente en desarrollo por la firma belga Galapagos. [7]
En 2014, los investigadores descubrieron que los inhibidores de JAK orales, cuando se administran por vía oral, pueden restaurar el crecimiento del cabello en algunos sujetos y que se aplican a la piel, promueven eficazmente el crecimiento del cabello. [8]
Estructura
Las JAK varían de 120 a 140 kDa de tamaño y tienen siete regiones definidas de homología denominadas dominios de homología de Janus 1 a 7 (JH1-7). JH1 es el dominio quinasa importante para la actividad enzimática de JAK y contiene características típicas de una tirosina quinasa como tirosinas conservadas necesarias para la activación de JAK (por ejemplo, Y1038 / Y1039 en JAK1, Y1007 / Y1008 en JAK2, Y980 / Y981 en JAK3, y Y1054 / Y1055 en Tyk2). La fosforilación de estas tirosinas duales conduce a cambios conformacionales en la proteína JAK para facilitar la unión del sustrato . JH2 es un "dominio pseudoquinasa", un dominio estructuralmente similar a una tirosina quinasa y esencial para una actividad quinasa normal, pero carece de actividad enzimática. Este dominio puede estar involucrado en la regulación de la actividad de JH1, y probablemente fue una duplicación del dominio JH1 que ha sufrido una mutación después de la duplicación. Los dominios JH3-JH4 de JAK comparten homología con los dominios Src-homología -2 ( SH2 ). El extremo amino terminal (NH 2 ) (JH4-JH7) de Jaks se denomina dominio FERM (abreviatura de la banda 4.1 ezrin, radixin y moesin); este dominio también se encuentra en la familia de quinasas de adhesión focal (FAK) y está involucrado en la asociación de JAK con receptores de citocinas y / u otras quinasas. [4]
Referencias
- ^ Wilks (1989). "Dos supuestas proteína-tirosina quinasas identificadas mediante la aplicación de la reacción en cadena de la polimerasa" . PNAS . 86 (5): 1603–7. doi : 10.1073 / pnas.86.5.1603 . PMC 286746 . PMID 2466296 .
- ^ Rodig SJ, Meraz MA, White JM, Lampe PA, Riley JK, Arthur CD, King KL, Sheehan KC, Yin L, Pennica D, Johnson EM, Schreiber RD (1998). "La interrupción del gen Jak1 demuestra roles obligatorios y no redundantes de los Jaks en las respuestas biológicas inducidas por citocinas". Celular . 93 (3): 373–83. doi : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81166-6 . PMID 9590172 .
- ^ Stoiber D, Kovacic B, Schuster C, Schellack C, Karaghiosoff M, Kreibich R, Weisz E, Artwohl M, Kleine OC, Muller M, Baumgartner-Parzer S, Ghysdael J, Freissmuth M, Sexl V (2004). "TYK2 es un regulador clave de la vigilancia de los tumores linfoides B" . J. Clin. Invertir . 114 (11): 1650–8. doi : 10.1172 / JCI22315 . PMC 529282 . PMID 15578097 .
- ^ a b Kisseleva; Bhattacharya, S; Braunstein, J; Schindler, CW; et al. (20 de febrero de 2002). "Señalización a través de la vía JAK / STAT, avances recientes y retos de futuro". Gene . 285 (1–2): 1–24. doi : 10.1016 / S0378-1119 (02) 00398-0 . PMID 12039028 .
- ^ Principios de farmacología: la base fisiopatológica de la farmacoterapia: D. Golan et al. LWW. 2007
- ^ Craiglow, BG; King, BA (2015). "Citrato de tofacitinib para el tratamiento del vitiligo: una terapia dirigida por la patogenia" . Dermatología JAMA . 151 : 1110–2. doi : 10.1001 / jamadermatol.2015.1520 . PMID 26107994 .
- ^ "Búsqueda de: GLPG0634 - Lista de resultados - ClinicalTrials.gov" . Clinicaltrials.gov .
- ^ "Los medicamentos aprobados por la FDA son prometedores para un crecimiento del cabello rápido y robusto" . www.gizmag.com . Consultado el 29 de octubre de 2015 .