El síndrome linfoproliferativo autoinmune ( ALPS ) es una forma de trastorno linfoproliferativo (LPD). Afecta la apoptosis de linfocitos . [2]
Síndrome linfoproliferativo autoinmune | |
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Otros nombres | Síndrome de Canale-Smith , [1] |
Especialidad | Inmunología ![]() |
Es un trastorno genético poco común de supervivencia anormal de linfocitos causado por apoptosis defectuosa mediada por Fas . [3] Normalmente, después de una agresión infecciosa, el sistema inmunológico se regula a la baja aumentando la expresión de Fas en los linfocitos B y T activados y el ligando Fas en los linfocitos T activados. Fas y el ligando Fas interactúan para desencadenar la cascada de caspasas, lo que conduce a la apoptosis celular. Los pacientes con ALPS tienen un defecto en esta vía apoptótica, que conduce a una linfoproliferación crónica no maligna, enfermedad autoinmune y cánceres secundarios. [4]
Presentación
Todas las personas con ALPS tienen signos de linfoproliferación, lo que la convierte en la manifestación clínica más común de la enfermedad. El aumento de la proliferación de células linfoides puede hacer que aumente el tamaño de órganos linfoides como los ganglios linfáticos y el bazo ( linfadenopatía y esplenomegalia , presentes en más del 90% y más del 80% de los pacientes, respectivamente). El hígado está agrandado ( hepatomegalia ) en el 30-40% de los pacientes.
La enfermedad autoinmune es la segunda manifestación clínica más común y la que más a menudo requiere tratamiento. Citopenias autoinmunes: las más comunes. Puede ser de leve a muy grave. Puede ser intermitente o crónico. [5] Estos incluyen: anemia hemolítica autoinmune , neutropenia autoinmune, trombocitopenia autoinmune .
Otros signos pueden afectar a sistemas de órganos similares al lupus eritematoso sistémico (menos común, afecta a <5% de los pacientes). Los síntomas del sistema nervioso incluyen: ataxia cerebelosa autoinmune ; Síndrome de Guillain-Barré ; mielitis transversa . Se pueden encontrar signos gastrointestinales como esofagitis autoinmune, gastritis, colitis, hepatitis, pancreatitis o urticaria (dermatológica) , bronquiolitis obliterante (pulmonar) , glomerulonefritis autoinmune (renal) , síndrome nefrótico .
Otro signo son los cánceres como los linfomas de Hodgkin y no Hodgkin, que parecen estar aumentados, [1] posiblemente debido a la positividad del ARN codificado por el virus de Epstein-Barr . Pueden aparecer algunos carcinomas. Los miembros de la familia no afectados con mutaciones genéticas también tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer.
Genética
Esta afección generalmente es causada por mutaciones en el gen FAS. En raras ocasiones se han notificado casos debidos a mutaciones en otros genes, incluido el gen del ligando FAS. [6] La enfermedad se hereda de manera autosómica dominante, pero muestra una penetrancia incompleta y hasta el 40% de las personas con una mutación de FAS no muestran síntomas. [7]
Diagnóstico
- Células T doble negativas (DNT) en sangre periférica elevadas [8]
- Requerido para el diagnóstico
- Inmunofenotipo: CD3 + / CD4- / CD8- / TCRalpha / beta +
- Medido por citometría de flujo : valores normales <2,5% de linfocitos T totales; <1% del total de linfocitos en sangre periférica
- Elevaciones marcadas> 5% virtualmente patognomónicas para ALPS
- También se encuentran elevaciones leves en otras enfermedades autoinmunes
- Se cree que son linfocitos T citotóxicos que han perdido la expresión de CD8
- Desconocido si es causante de enfermedad o epifenómeno.
- Puede estar falsamente elevado en el contexto de linfopenia o falsamente disminuido con el tratamiento inmunosupresor.
- Biomarcadores [9] [10]
- Hipergammaglobulinemia policlonal [11]
- FASL sérico elevado
- IL-10 y / o IL-18 plasmáticas elevadas
- Vitamina B12 plasmática o sérica elevada
- Autoanticuerpos : inespecíficos. Puede tener anticuerpos contra las células sanguíneas (DAT, anti-neutrófilos, antiplaquetarios). Además, puede tener ANA, RF, ANCA positivos
- Apoptosis defectuosa in vitro mediada por Fas
- Requerido para el diagnóstico según la definición anterior. Ahora se puede utilizar para hacer un diagnóstico; sin embargo, no es necesario para realizar un diagnóstico.
- Ensayo que requiere mucho tiempo y trabajo.
- Células T del paciente y control normal soportadas en cultivo durante> 10 días con estimulación mitógena y expansión de IL-2 y luego expuestas al anticuerpo monoclonal anti-Fas IgM
- Células T de pacientes con ALPS: No muera con la exposición al anticuerpo monoclonal anti-Fas. Las células T normales del paciente no afectado sí lo hacen.
- Falso negativo en ALPS variante Fas somático y ALPS variante FasL
- Mutaciones genéticas en genes causantes de ALPS (ver más abajo)
Algoritmo de diagnóstico
Los antiguos criterios de diagnóstico para la enfermedad incluían: [12] Linfoproliferación crónica no maligna, DNT elevados en sangre periférica y apoptosis defectuosa in vitro mediada por Fas.
Los nuevos criterios [13] requieren linfoproliferación crónica no maligna (más de seis meses de linfadenopatía y / o esplenomegalia), DNT elevados en sangre periférica. Un accesorio primario en el diagnóstico es la apoptosis defectuosa in vitro mediada por Fas y la mutación somática o de la línea germinal en el gen causante de ALPS (FAS, FASL, CASP10).
El accesorio secundario en el diagnóstico son los biomarcadores elevados (sFASL plasmático superior a 200 pg / ml, IL-10 plasmática> 20 pg / ml, vitamina B12 plasmática o sérica> 1500 ng / L, IL-18 plasmática> 500 pg / ml) y hallazgos inmunohistoquímicos en biopsia compatible con ALPS según lo determinado por un hematopatólogo experimentado. Otro signo son las citopenias autoinmunes e hipergammaglobulinemia policlonal y antecedentes familiares de ALPS o linfoproliferación no maligna.
Un diagnóstico definitivo es la linfoproliferación crónica no maligna y / o DNT elevados en sangre periférica más un criterio accesorio primario. Un diagnóstico probable es el mismo pero con un criterio accesorio secundario.
Clasificación
Nomenclatura de 2003 [12]
- IA - Fas
- IB - ligando Fas
- IIA - Caspasa 10
- IIB - Caspasa 8
- III - desconocido
- IV - Homólogo del oncogén viral del neuroblastoma RAS
Nomenclatura revisada (2010) [13]
- ALPS-FAS: Fas. Mutaciones de la línea germinal FAS. 70% de los pacientes. Dominante autosómico. Se describen mutaciones dominantes negativas y haploinsuficientes. [14]
- ALPS-sFAS: Fas. Mutaciones somáticas de FAS en el compartimento DNT. [15] 10% de los pacientes
- ALPS-FASL: ligando Fas . Mutaciones de la línea germinal FASL. 3 casos reportados
- ALPS-CASP10: Caspasa 10 . Mutación de la línea germinal CASP10. 2% de los pacientes
- ALPS-U: Indefinido. 20% de los pacientes
- CEDS: Estado deficiente de caspasa 8. Ya no se considera un subtipo de ALPS sino un trastorno distinto
- RALD : NRAS , KRAS . Mutaciones somáticas en NRAS y KRAS en el compartimento de linfocitos. Ya no se considera un subtipo de ALPS sino una enfermedad distinta
Tratamiento
El tratamiento se dirige más comúnmente a las enfermedades autoinmunes y puede ser necesario para tratar la linfoproliferación voluminosa. Las terapias de primera línea incluyen corticosteroides (muy activos pero tóxicos con el uso crónico) e IgGG, que no son tan efectivos como en otros síndromes de citopenia inmunes.
Las terapias de segunda línea incluyen: micofenolato de mofetilo (cellcept) [16] que inactiva el monofosfato de inosina, más estudiado en ensayos clínicos con respuestas variables (recaída, resolución, respuesta parcial). No afecta la linfoproliferación ni reduce los DNT, sin interacciones farmacológicas. Este tratamiento es un agente comúnmente utilizado en pacientes que requieren un tratamiento crónico basado en la tolerancia y la eficacia. Puede causar hipogammaglobulinemia (transitoria) que requiera reemplazo de IgIV.
Sirolimus (rapamicina, rapamune), que es un inhibidor de mTOR ( diana de rapamicina en mamíferos ) [17], puede ser activo en la mayoría de los pacientes y, en algunos casos, puede conducir a la resolución completa o casi completa de la enfermedad autoinmune (> 90%) [18] [19] Con este tratamiento, la mayoría de los pacientes tienen una resolución completa de la linfoproliferación, incluida la linfadenopatía y la esplenomegalia (> 90%) y tienen eliminación de los DNT de sangre periférica. Es posible que el sirolimus no sea tan inmunosupresor en los linfocitos normales como otros agentes. Algunos pacientes han tenido una mejoría en la función inmunológica con la transición de cellcept a rapamicina [20] y no se ha informado que cause hipogammaglobulinemia. Hipotéticamente, Sirolimus puede tener un menor riesgo de cánceres secundarios en comparación con otros inmunosupresores y requiere un control de fármacos terapéuticos. Es el segundo agente más utilizado en pacientes que requieren terapia crónica. En general, se tolera bien (aunque los efectos secundarios incluyen mucositis, diarrea, hiperlipidemia, cicatrización tardía de heridas) con interacciones farmacológicas. Tiene mejor actividad contra las enfermedades autoinmunes y la linfoproliferación que el micofenolato de mofetilo y otros fármacos; sin embargo, el sirolimus requiere un control farmacológico terapéutico y puede causar mucositis. Un riesgo con cualquier agente en el síndrome precanceroso, ya que la inmunosupresión puede disminuir la inmunosurvelencia tumoral. Sus inhibidores de mTOR actúan contra linfomas, especialmente linfomas EBV +. El valor mínimo del suero objetivo es de 5-15 ng / ml y puede considerar la profilaxis de la PCP, pero por lo general no es necesaria.
Otros tratamientos pueden incluir medicamentos como Fansidar , [21] [22] mercaptopurina: más comúnmente utilizado en Europa. Otro es el rituximab, pero puede causar hipogammaglobulinemia prolongada [23] y una esplenectomía, pero existe un riesgo> 30% de sepsis neumocócica incluso con vacunación y profilaxis antibiótica [24] [25].
Referencias
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