La proteína de unión gap alfa-1 (GJA1), también conocida como conexina 43 (Cx43), es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen GJA1 en el cromosoma 6. [5] [6] [7] Como conexina , GJA1 es un componente de las uniones gap , que permiten la comunicación intercelular de uniones gap (GJIC) entre células para regular la muerte , proliferación y diferenciación celular . [8] Como resultado de su función, GJA1 está implicado en muchos procesos biológicos, incluida la contracción muscular ,desarrollo embrionario , inflamación y espermatogénesis , así como enfermedades , incluida la displasia oculodentodigital (ODDD), malformaciones cardíacas y cánceres . [7] [9] [10]
GJA1 |
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![Proteína GJA1 PDB 1r5s.png](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) |
Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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2LL2 |
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Identificadores |
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Alias | GJA1 , AVSD3, CMDR, CX43, EKVP, GJAL, HLHS1, HSS, ODDD, PPKCA, proteína de unión gap alfa 1, EKVP3 |
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Identificaciones externas | OMIM : 121014 MGI : 95713 HomoloGene : 136 GeneCards : GJA1 |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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![Cromosoma 6 (humano)](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) | Chr. | Cromosoma 6 (humano) [1] |
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| Banda | 6q22.31 | Comienzo | 121.435.595 pb [1] |
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Final | 121.449.727 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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![Cromosoma 10 (ratón)](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) | Chr. | Cromosoma 10 (ratón) [2] |
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| Banda | 10 B4 | 10 28,64 cm | Comienzo | 56.377.330 pb [2] |
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Final | 56,402,513 pb [2] |
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Patrón de expresión de ARN |
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![PBB GE GJA1 201667 en fs.png](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) | Más datos de expresión de referencia |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • Actividad del canal de unión gap involucrada en el acoplamiento eléctrico de conducción cardíaca • Actividad del canal de unión gap involucrada en la comunicación celular por acoplamiento eléctrico • Unión específica de dominio de proteína • Unión del dominio SH3 • Actividad transportadora de iones transmembrana • Unión del dominio PDZ • GO: 0022891 Actividad transportadora transmembrana • GO : 0001948 unión a proteínas • unión a conexina • actividad del canal de unión gap • actividad del transductor de señal • unión específica de dominio desordenado
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Componente celular | • citoplasma • endosoma • membrana • adhesión focal • mitocondria • cuerpo multivesicular • membrana externa mitocondrial • retículo endoplásmico • balsa de membrana • lisosoma • fascia adherente • exosoma extracelular • componente integral de la membrana • endosoma tardío • aparato de Golgi • membrana plasmática • endosoma temprano • brecha de la salida • vesícula de membrana de Golgi-asociado • endoplasmic reticulum membrana • Golgi membrana • componente integral de la membrana plasmática • celular unión • conexina complejo • disco intercalado
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Proceso biológico | • contracción muscular • regulación positiva del proceso catabólico de proteínas • regulación del ensamblaje de unión estrecha bicelular • comunicación celular • respuesta celular al estímulo mecánico • transporte vascular • ensamblaje de unión gap • regulación positiva de la comunicación celular por acoplamiento químico • regulación negativa de la cicatrización de heridas • negativo regulación de la proliferación de la población celular • proceso apoptótico • desarrollo del corazón • regulación negativa del crecimiento celular • regulación positiva de la vasoconstricción • regulación positiva de la filtración glomerular • regulación negativa de la proliferación de células del músculo cardíaco • respuesta inflamatoria crónica • morfogénesis por proyección neuronal • respuesta a la glucosa • respuesta al esfuerzo cortante del fluido • potencial de acción de las células del músculo cardíaco auricular • transporte transmembrana • regulación positiva de la respuesta conductual al miedo • regulación negativa del proceso biosintético del ADN • regulación positiva de la secreción de insulina • regulación del transporte de iones calcio • ATP tran deporte • regulación positiva de la concentración de iones de calcio citosólico • señalización célula-célula • comunicación celular por acoplamiento eléctrico involucrado en la conducción cardíaca • respuesta a la hormona peptídica • regulación negativa de la proliferación de células endoteliales • transporte de iones transmembrana • oligomerización del complejo proteico • desarrollo del endotelio • respuesta a pH • regulación positiva de la señalización de I-kappaB quinasa / NF-kappaB • transducción de señales • respuesta a la isquemia • respuesta al lipopolisacárido • respuesta al ácido retinoico • decidualización • comunicación celular por acoplamiento eléctrico • desarrollo del epidídimo • regulación de la actividad del transportador transmembrana • respuesta celular al estímulo de la hormona paratiroidea • transporte
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | | |
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RefSeq (proteína) | | |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 6: 121,44 - 121,45 Mb | 10: 56,38 - 56,4 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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Connexin 43 dominio carboxilo terminal |
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Connexin43 |
PF03508 |
IPR013124 |
1.A.24 |
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estructuras / ECOD | RCSB PDB ; PDBe ; PDBj | resumen de estructura |
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GJA1 es un 43,0 kDa proteína compuesta de 382 aminoácidos . [11] GJA1 contiene una cola C-terminal larga, un dominio N-terminal y múltiples dominios transmembrana . La proteína atraviesa la bicapa de fosfolípidos cuatro veces, dejando sus terminales C y N expuestos al citoplasma . [12] La cola C-terminal está compuesta por 50 aminoácidos e incluye sitios de modificación postraduccional , así como sitios de unión para factores de transcripción , elementos del citoesqueleto y otras proteínas. [12] [13] Como resultado, la cola C-terminal es fundamental para funciones como la regulación de la compuerta de pH y el ensamblaje de canales. En particular, la región de ADN del gen GJA1 que codifica esta cola está muy conservada, lo que indica que es resistente a las mutaciones o se vuelve letal cuando muta. Mientras tanto, el dominio N-terminal está involucrado en la activación y oligomerización del canal y, por lo tanto, puede controlar el cambio entre los estados abierto y cerrado del canal. Los dominios transmembrana forman el canal de unión gap mientras que los bucles extracelulares facilitan el acoplamiento adecuado del canal. Además, dos bucles extracelulares forman enlaces disulfuro que interactúan con dos hexámeros para formar un canal de unión gap completo. [12]
El sitio de entrada del ribosoma interno de conexina-43 es un elemento de ARN presente en la 5 'UTR del ARNm de GJA1. Este sitio de entrada de ribosoma interno (IRES) permite la traslación independiente de la tapa durante condiciones tales como choque térmico y estrés. [14]
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Estructura secundaria prevista y conservación de la secuencia de IRES_Cx43 |
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IRES_Cx43 |
RF00487 |
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Cis-reg ; IRES |
Eucariota |
IR: 0043022 |
Entonces: 0000243 |
PDBe |
Distribución de la Connexina 43 en el miocardio de la rata (uniones gap entre cardiomiocitos)
Como miembro de la familia de las conexinas , GJA1 es un componente de las uniones gap , que son canales intercelulares que conectan células adyacentes para permitir el intercambio de moléculas de bajo peso molecular, como iones pequeños y mensajeros secundarios , para mantener la homeostasis . [7] [12] [15]
GJA1 es la conexina expresada de forma más ubicua y se detecta en la mayoría de los tipos de células. [7] [9] [12] Es la principal proteína en las uniones hendidas del corazón y se supone que juega un papel crucial en la contracción sincronizada del corazón. [7] A pesar de su papel clave en el corazón y otros órganos vitales, GJA1 tiene una vida media corta (solo de dos a cuatro horas), lo que indica que la proteína experimenta una renovación diaria en el corazón y puede ser muy abundante o compensada con otras conexinas. . [12] GJA1 también participa en gran medida en el desarrollo embrionario . [7] [8] Por ejemplo, se observó que el factor de crecimiento transformante beta 1 (TGF-β1) induce la expresión de GJA1 a través de las vías de señalización Smad y ERK1 / 2 , lo que resulta en la diferenciación de las células trofoblásticas en la placenta . [8]
Además, GJA1 se expresa en muchas células inmunes , como eosinófilos y células T , donde su función de unión gap promueve la maduración y activación de estas células y, por extensión, la comunicación cruzada necesaria para montar una respuesta inflamatoria . [10]
Además, GJA1 se puede encontrar en las células de Leydig y los túbulos seminíferos entre las células de Sertoli y las espermatogonias o espermatocitos primarios , donde desempeña un papel clave en el desarrollo de la espermatogénesis y los testículos mediante el control de las proteínas de unión estrecha en la barrera hemato-testicular .
Si bien es una proteína de canal, GJA1 también puede realizar funciones independientes del canal. En el citoplasma , la proteína regula la red de microtúbulos y, por extensión, la migración celular y la polaridad . [9] [13] Esta función se ha observado en el desarrollo del cerebro y el corazón, así como en la cicatrización de heridas en las células endoteliales . [13] También se ha observado que GJA1 se localiza en las mitocondrias, donde promueve la supervivencia celular al regular negativamente la vía apoptótica intrínseca durante condiciones de estrés oxidativo. [15]
Las mutaciones en este gen se han asociado con ODDD; displasia craneometafisaria ; síndrome de muerte súbita del lactante , que está relacionado con arritmias cardíacas ; Síndrome de Hallermann-Streiff ; y malformaciones cardíacas, como heterotaxia visceroauricular . [7] [9] [12] [16] También se han informado algunos casos de pérdida auditiva y trastornos cutáneos no relacionados con el TNDD. [12] En última instancia, GJA1 tiene una baja tolerancia a las desviaciones de su secuencia original, con mutaciones que dan como resultado la pérdida o ganancia de la función del canal que conducen a fenotipos de enfermedad. [12] Sin embargo, es paradójico que los pacientes con una variedad de mutaciones somáticas en GJA1 no presenten con mayor frecuencia arritmias cardíacas , a pesar de que la conexina-43 es la proteína más abundante que forma los poros de unión gap en los cardiomiocitos y es esencial para la acción normal. propagación potencial . [17]
En particular, la expresión de GJA1 se ha asociado con una amplia variedad de cánceres, que incluyen carcinoma nasofaríngeo , meningioma , hemangiopericitoma , tumor de hígado , cáncer de colon , cáncer de esófago , cáncer de mama , mesotelioma , glioblastoma , cáncer de pulmón , tumores adrenocorticales , cáncer de células renales , carcinoma de cuello uterino. , carcinoma de ovario , carcinoma de endometrio , cáncer de próstata , carcinoma de tiroides , y cáncer de testículo . [9] Se pensaba que su papel en el control de la motilidad celular y la polaridad contribuía al desarrollo del cáncer y la metástasis , aunque su papel como proteína de unión gap también podría estar involucrado. [9] [15] Además, los efectos citoprotectores de esta proteína pueden promover la supervivencia de las células tumorales en tratamientos de radioterapia , mientras que silenciar su gen aumenta la radiosensibilidad. Como resultado, GJA1 puede servir como un objetivo para mejorar el éxito del tratamiento radioterapéutico del cáncer. [15] Como biomarcador, GJA1 también podría usarse para detectar el riesgo de cáncer de testículo en hombres jóvenes. [9]
Actualmente, solo el rotigaptido , un fármaco antiarrítmico basado en péptidos, y sus derivados , como el danegaptido , han llegado a ensayos clínicos para el tratamiento de patologías cardíacas mediante la mejora de la expresión de GJA1. Alternativamente, los medicamentos podrían apuntar a conexinas complementarias, como Cx40 , que funcionan de manera similar a GJA1. Sin embargo, ambos enfoques aún requieren un sistema para apuntar al tejido enfermo para evitar inducir anomalías del desarrollo en otros lugares. [12] Por lo tanto, un enfoque más eficaz implica diseñar un miARN a través de oligonucleótidos antisentido , transfección o infección para derribar solo el ARNm de GJA1 mutante, permitiendo así la expresión de GJA1 de tipo salvaje y reteniendo el fenotipo normal . [9] [12]
Se ha demostrado que la proteína de unión gap, alfa 1 interactúa con:
- Cx37 , [12]
- Cx40 , [12]
- Cx45 , [12]
- MAPK7 , [18]
- Caveolina 1 , [19]
- Proteína de unión estrecha 1 [20]
- CSNK1D , [21] y
- PTPmu ( PTPRM ). [22]