La oncogenómica es un subcampo de la genómica que caracteriza a los genes asociados al cáncer . Se centra en las alteraciones genómicas, epigenómicas y de la transcripción del cáncer.
El cáncer es una enfermedad genética causada por la acumulación de mutaciones en el ADN y alteraciones epigenéticas que conducen a la proliferación celular descontrolada y la formación de neoplasias . El objetivo de la oncogenómica es identificar nuevos oncogenes o genes supresores de tumores que puedan proporcionar nuevos conocimientos sobre el diagnóstico del cáncer, prediciendo el resultado clínico de los cánceres y nuevos objetivos para las terapias contra el cáncer. El éxito de las terapias dirigidas contra el cáncer como Gleevec , Herceptin y Avastin aumentó la esperanza de que la oncogenómica aclare nuevos objetivos para el tratamiento del cáncer. [1]
Además de comprender los mecanismos genéticos subyacentes que inician o impulsan la progresión del cáncer, la oncogenómica se centra en el tratamiento personalizado del cáncer. El cáncer se desarrolla debido a mutaciones en el ADN y alteraciones epigenéticas que se acumulan al azar. Identificar y dirigir las mutaciones en un paciente individual puede conducir a una mayor eficacia del tratamiento.
La finalización del Proyecto Genoma Humano facilitó el campo de la oncogenómica y aumentó las habilidades de los investigadores para encontrar oncogenes. Las tecnologías de secuenciación y las técnicas de perfilado de metilación global se han aplicado al estudio de la oncogenómica.
Historia
La era de la genómica comenzó en la década de 1990, con la generación de secuencias de ADN de muchos organismos. En el siglo XXI, la finalización del Proyecto Genoma Humano permitió el estudio de la genómica funcional y el examen de los genomas tumorales. El cáncer es un foco principal.
La era de la epigenómica comenzó en gran parte más recientemente, alrededor del año 2000. [2] [3] Una fuente importante de cambio epigenético es la metilación alterada de las islas CpG en la región promotora de los genes (ver Metilación del ADN en el cáncer ). Varios métodos ideados recientemente pueden evaluar el estado de metilación del ADN en cánceres frente a tejidos normales. [4] Algunos métodos evalúan la metilación de CpGs ubicadas en diferentes clases de loci, incluyendo islas, costas y estantes CpG, así como promotores, cuerpos de genes y regiones intergénicas. [5] El cáncer también es un foco importante de estudios epigenéticos.
El acceso a la secuenciación completa del genoma del cáncer es importante para la investigación del cáncer (o del genoma del cáncer) porque:
- Las mutaciones son la causa inmediata del cáncer y definen el fenotipo del tumor .
- El acceso a muestras de tejido canceroso y normal del mismo paciente y el hecho de que la mayoría de las mutaciones cancerosas representan eventos somáticos , permiten la identificación de mutaciones específicas del cáncer.
- Las mutaciones del cáncer son acumulativas y, a veces, están relacionadas con el estadio de la enfermedad. Se distinguen la metástasis y la farmacorresistencia. [6]
El acceso a los perfiles de metilación es importante para la investigación del cáncer porque:
- Epi-drivers, junto con Mut-drivers, pueden actuar como causas inmediatas de cánceres [7]
- Las epimutaciones del cáncer son acumulativas y, a veces, están relacionadas con el estadio de la enfermedad [8].
Secuenciación del genoma completo
El primer genoma del cáncer se secuenció en 2008. [6] Este estudio secuenció un genoma típico de leucemia mieloide aguda (LMA) y su genoma homólogo normal obtenido del mismo paciente. La comparación reveló diez genes mutados. Ya se pensaba que dos contribuían a la progresión del tumor: una duplicación interna en tándem del gen de la tirosina quinasa del receptor FLT3 , que activa la señalización de la quinasa y se asocia con un mal pronóstico y una inserción de cuatro bases en el exón 12 del gen NPM1 (NPMc). Estas mutaciones se encuentran en el 25-30% de los tumores de AML y se cree que contribuyen a la progresión de la enfermedad en lugar de causarla directamente.
Las ocho restantes eran mutaciones nuevas y todas eran cambios de una sola base: cuatro pertenecían a familias fuertemente asociadas con la patogénesis del cáncer ( PTPRT , CDH24, PCLKC y SLC15A1 ). Los otros cuatro no tenían asociación previa con la patogénesis del cáncer. Tenían funciones potenciales en las vías metabólicas que sugerían mecanismos mediante los cuales podrían actuar para promover el cáncer (KNDC1, GPR124 , EB12, GRINC1B)
Estos genes están involucrados en vías que se sabe que contribuyen a la patogénesis del cáncer, pero antes de este estudio la mayoría no habrían sido candidatos para la terapia génica dirigida. Este análisis validó el enfoque de la secuenciación del genoma completo del cáncer para identificar mutaciones somáticas y la importancia de la secuenciación paralela de los genomas de células normales y tumorales. [9]
En 2011, se secuenció el genoma de un paciente excepcional con cáncer de vejiga cuyo tumor había sido eliminado por el fármaco everolimus , revelando mutaciones en dos genes, TSC1 y NF2 . Las mutaciones desregularon mTOR , la proteína inhibida por everolimus, lo que le permitió reproducirse sin límite. Como resultado, en 2015, se creó la Iniciativa de respuesta excepcional en el Instituto Nacional del Cáncer. La iniciativa permite a estos pacientes excepcionales (que han respondido positivamente durante al menos seis meses a un medicamento contra el cáncer que generalmente falla) secuenciar sus genomas para identificar las mutaciones relevantes. Una vez identificados, otros pacientes podrían ser examinados para detectar esas mutaciones y luego recibir el medicamento. En 2016 Con ese fin, en 2015 comenzó un ensayo de medicamentos contra el cáncer en todo el país, en el que participaron hasta dos mil cuatrocientos centros. Los pacientes con mutaciones apropiadas se emparejan con uno de más de cuarenta fármacos. [10]
En 2014, el Centro de Oncología Molecular lanzó la prueba MSK-IMPACT, una herramienta de detección que busca mutaciones en 341 genes asociados al cáncer. Para 2015, se habían examinado más de cinco mil pacientes. Los pacientes con mutaciones apropiadas son elegibles para inscribirse en ensayos clínicos que brindan terapia dirigida. [10]
Tecnologias
Las tecnologías genómicas incluyen:
Secuenciación del genoma
- Secuenciación de ADN : Los secuenciadores basados en pirosecuenciación ofrecen un método de costo relativamente bajo para generar datos de secuencia. [1] [11] [12]
- Array Comparative Genome Hybridization : esta técnica mide lasdiferencias en el número de copias de ADN entre los genomas normales y cancerosos. Utiliza la intensidad de fluorescencia de muestras marcadas con fluorescencia, que se hibridan con sondas conocidas en un microarray. [13] [14]
- Análisis de micromatrices de oligonucleótidos representativos : detecta la variación del número de copias utilizando fragmentos genómicos digeridos por restricción amplificados que se hibridan con oligonucleótidos humanos, logrando una resolución entre 30 y 35 kbit / s. [15]
- Cariotipo digital : detecta la variación del número de copias utilizando etiquetas genómicas obtenidas mediante digestiones de enzimas de restricción . A continuación, estas etiquetas se enlazan en ditags, se concatenan, se clonan, se secuencian y se mapean de nuevo al genoma de referencia para evaluar la densidad de las etiquetas. [16] [17]
- Secuenciación del final del cromosoma artificial bacteriano (BAC) ( perfil de la secuencia final ) : identifica los puntos de corte cromosómicos generando una biblioteca BAC a partir de un genoma de cáncer y secuenciando sus extremos. Los clones BAC que contienen aberraciones cromosómicas tienen secuencias finales que no se mapean en una región similar del genoma de referencia, identificando así un punto de ruptura cromosómico. [18]
Transcriptomas
- Microarrays : evalúe la abundancia de transcripciones . Útil en clasificación, pronóstico, plantea la posibilidad de enfoques de tratamiento diferencial y ayuda a la identificación de mutaciones en las regiones codificantes de las proteínas. [19] [20] La abundancia relativa de transcripciones alternativas se ha convertido en una característica importante de la investigación del cáncer. Las formas de transcripción alternativas particulares se correlacionan con tipos específicos de cáncer. [21]
- RNA-Seq
Bioinformática y análisis funcional de oncogenes
Las tecnologías bioinformáticas permiten el análisis estadístico de datos genómicos. Las características funcionales de los oncogenes aún no se han establecido. Las funciones potenciales incluyen sus capacidades de transformación relacionadas con la formación de tumores y roles específicos en cada etapa del desarrollo del cáncer.
Después de la detección de mutaciones de cáncer somático en una cohorte de muestras de cáncer, se pueden realizar análisis computacionales bioinformáticos para identificar probables mutaciones funcionales y probables impulsoras. Hay tres enfoques principales que se utilizan de forma rutinaria para esta identificación: mapear mutaciones, evaluar el efecto de la mutación de la función de una proteína o un elemento regulador y encontrar signos de selección positiva en una cohorte de tumores. Los enfoques no son necesariamente secuenciales; sin embargo, existen importantes relaciones de precedencia entre elementos de los diferentes enfoques. Se utilizan diferentes herramientas en cada paso. [22]
Operómica
Operomics tiene como objetivo integrar la genómica, la transcriptómica y la proteómica para comprender los mecanismos moleculares que subyacen al desarrollo del cáncer. [23]
Oncogenómica comparativa
La oncogenómica comparativa utiliza comparaciones entre especies para identificar oncogenes. Esta investigación implica estudiar genomas, transcriptomas y proteomas del cáncer en organismos modelo como ratones, identificar oncogenes potenciales y consultar muestras de cáncer humano para ver si los homólogos de estos oncogenes son importantes para causar cánceres humanos. [24] Las alteraciones genéticas en modelos de ratón son similares a las que se encuentran en los cánceres humanos. Estos modelos se generan mediante métodos que incluyen mutagénesis por inserción retroviral o trasplante de injerto de células cancerosas.
Fuente de mutaciones impulsoras del cáncer, mutagénesis del cáncer
Las mutaciones proporcionan la materia prima para la selección natural en evolución y pueden ser causadas por errores de replicación del ADN, la acción de mutágenos exógenos o daño endógeno del ADN. La maquinaria de replicación y mantenimiento del genoma puede resultar dañada por mutaciones o alterada por condiciones fisiológicas y niveles diferenciales de expresión en el cáncer (véanse las referencias en [25] ).
Como señalaron Gao et al., [26] la estabilidad e integridad del genoma humano se mantienen mediante el sistema de respuesta al daño del ADN (DDR). El daño del ADN no reparado es una de las principales causas de mutaciones que impulsan la carcinogénesis. [27] [28] Si la reparación del ADN es deficiente, el daño al ADN tiende a acumularse. Tal daño excesivo del ADN puede aumentar los errores mutacionales durante la replicación del ADN debido a la síntesis de translesión propensa a errores . El daño excesivo del ADN también puede aumentar las alteraciones epigenéticas debido a errores durante la reparación del ADN. [29] [30] Tales mutaciones y alteraciones epigenéticas pueden provocar cáncer . Los genes DDR a menudo se reprimen en el cáncer humano por mecanismos epigenéticos. Tal represión puede implicar la metilación del ADN de regiones promotoras o la represión de genes DDR por un microARN. La represión epigenética de los genes DDR ocurre con más frecuencia que la mutación genética en muchos tipos de cáncer (consulte Epigenética del cáncer ). Por tanto, la represión epigenética a menudo juega un papel más importante que la mutación en la reducción de la expresión de genes DDR. Esta expresión reducida de genes DDR es probablemente un factor importante de carcinogénesis.
El contexto de la secuencia de nucleótidos influye en la probabilidad de mutación [31] [32] [33] y el análisis de motivos de ADN mutacional (mutable) puede ser esencial para comprender los mecanismos de mutagénesis en el cáncer. Tales motivos representan las huellas dactilares de las interacciones entre el ADN y los mutágenos, entre el ADN y las enzimas de reparación / replicación / modificación. Ejemplos de motivos son el motivo AID WRCY / RGYW (W = A o T, R = purina e Y = pirimidina) con mutaciones de C a T / G / A, [33] y mutaciones relacionadas con AID atribuidas a pol η de ADN propenso a errores (A a G / C / G) en motivos WA / TW. [34]
Otra forma (agnóstica) de analizar los espectros mutacionales observados y el contexto de la secuencia de ADN de las mutaciones en los tumores implica agrupar todas las mutaciones de diferentes tipos y contextos de las muestras de cáncer en una distribución discreta. Si hay varias muestras de cáncer disponibles, sus mutaciones dependientes del contexto se pueden representar en forma de una matriz no negativa. Esta matriz se puede descomponer aún más en componentes (firmas mutacionales) que idealmente deberían describir factores mutagénicos individuales. [35] Se han propuesto varios métodos computacionales para resolver este problema de descomposición. La primera implementación del método de factorización de matriz no negativa (NMF) está disponible en el marco de firma mutacional del Instituto Sanger en forma de un paquete MATLAB. [36] Por otro lado, si las mutaciones de una sola muestra de tumor solo están disponibles, el paquete DeconstructSigs R [37] y el servidor MutaGene [38] pueden proporcionar la identificación de contribuciones de diferentes firmas mutacionales para una sola muestra de tumor. Además, el servidor MutaGene proporciona firmas y modelos mutagénicos o de fondo mutacionales específicos del cáncer que se pueden aplicar para calcular la mutabilidad esperada del sitio de la proteína y el ADN para desacoplar las contribuciones relativas de mutagénesis y selección en la carcinogénesis.
Letalidad sintética
La letalidad sintética surge cuando una combinación de deficiencias en la expresión de dos o más genes conduce a la muerte celular, mientras que una deficiencia en solo uno de estos genes no lo hace. Las deficiencias pueden surgir por mutaciones, alteraciones epigenéticas o inhibidores de uno de los genes.
El potencial terapéutico de la letalidad sintética como estrategia eficaz contra el cáncer mejora continuamente. Recientemente, la aplicabilidad de la letalidad sintética a la terapia dirigida contra el cáncer se ha incrementado debido al trabajo reciente de científicos como Ronald A. DePinho y sus colegas, en lo que se denomina "letalidad colateral". Muller y col. encontró que los genes pasajeros, con proximidad cromosómica a los genes supresores de tumores, se eliminan colateralmente en algunos cánceres. [39] Por lo tanto, la identificación de genes redundantes con deleción colateral que llevan a cabo una función celular esencial puede ser el reservorio sin explotar para luego perseguir un enfoque de letalidad sintética . Por tanto, la letalidad colateral tiene un gran potencial en la identificación de dianas terapéuticas novedosas y selectivas en oncología. [40] En 2012, Muller et al. identificaron que la deleción homocigótica del gen ENO1 glucolítico esencial redundante en el glioblastoma humano (GBM) es la consecuencia de la proximidad a las deleciones del locus supresor de tumores 1p36 y puede tener potencial para un enfoque de letalidad sintética para la inhibición de GBM. [39] ENO1 es uno de los tres genes homólogos ( ENO2 , ENO3 ) que codifica la enzima alfa-enolasa de mamíferos . [41] ENO2 , que codifica enolasa 2 , se expresa principalmente en tejidos neurales, lo que lleva a la postulación de que en el GBM eliminado por ENO1, ENO2 puede ser el objetivo ideal como homólogo redundante de ENO1 . [42] Muller descubrió que la inhibición de ENO2 tanto genética como farmacológica en células de GBM con deleción de ENO1 homocigótica provoca un resultado de letalidad sintética mediante la destrucción selectiva de células de GBM. [39] En 2016, Muller y sus colegas descubrieron el antibiótico SF2312 como un inhibidor de enolasa de rango nanomolar muy potente que inhibe preferentemente la proliferación de células de glioma y el flujo glucolítico en células eliminadas por ENO1. [43] SF2312 ha demostrado ser más eficaz que el pan-enolasa inhibidor phah y tener más especificidad para ENO2 inhibición sobre ENO1 . [43] El trabajo posterior del mismo equipo mostró que el mismo enfoque podría aplicarse al cáncer de páncreas , por el cual SMAD4 con eliminación homocigótica da como resultado la eliminación colateral de la enzima málica mitocondrial 2 ( ME2 ), una descarboxilasa oxidativa esencial para la homeostasis redox . [44] Dey y col. muestran que la deleción genómica de ME2 en las células de adenocarcinoma ductal pancreático da como resultado especies de oxígeno reactivo altamente endógeno, consistente con el cáncer de páncreas impulsado por KRAS , y esencialmente prepara las células sin ME2 para la letalidad sintética por el agotamiento de la isoforma ME3 dependiente de NAD (P) + redundante. Se encontró que los efectos del agotamiento de ME3 estaban mediados por la inhibición de la síntesis de nucleótidos de novo resultante de la activación de AMPK y la apoptosis mediada por ROS mitocondrial. [45] [44] Mientras tanto, Oike et al. demostraron la posibilidad de generalizar el concepto al dirigirse a genes esenciales redundantes en procesos distintos del metabolismo, a saber, las subunidades SMARCA4 y SMARCA2 en el complejo SWI / SNF de remodelación de cromatina . [46]
Algunos oncogenes son esenciales para la supervivencia de todas las células (no solo las cancerosas). Por lo tanto, los medicamentos que eliminan estos oncogenes (y por lo tanto destruyen las células cancerosas) también pueden dañar las células normales, induciendo una enfermedad significativa. Sin embargo, otros genes pueden ser esenciales para las células cancerosas pero no para las células sanas.
Los tratamientos basados en el principio de letalidad sintética han prolongado la supervivencia de los pacientes con cáncer y son prometedores para futuros avances en la reversión de la carcinogénesis. Un tipo importante de letalidad sintética opera sobre el defecto de reparación del ADN que a menudo inicia un cáncer y todavía está presente en las células tumorales. Aquí se dan algunos ejemplos.
La expresión de BRCA1 o BRCA2 es deficiente en la mayoría de los cánceres de mama y de ovario de alto grado, generalmente debido a la metilación epigenética de su promotor o la represión epigenética por un microARN sobreexpresado (ver artículos BRCA1 y BRCA2 ). BRCA1 y BRCA2 son componentes importantes de la ruta principal para la reparación recombinacional homóloga de roturas de doble hebra. Si uno u otro es deficiente, aumenta el riesgo de cáncer, especialmente cáncer de mama u ovario. Una vía de reparación del ADN de respaldo, para algunos de los daños normalmente reparados por BRCA1 y BRCA2, depende de PARP1 . Por tanto, muchos cánceres de ovario responden a un tratamiento aprobado por la FDA con un inhibidor de PARP, provocando letalidad sintética para las células cancerosas deficientes en BRCA1 o BRCA2. Este tratamiento también se está evaluando para el cáncer de mama y muchos otros cánceres en ensayos clínicos de fase III en 2016. [47]
Hay dos vías para la reparación recombinacional homóloga de roturas de doble hebra. La vía principal depende de BRCA1 , PALB2 y BRCA2, mientras que una vía alternativa depende de RAD52. [48] Los estudios preclínicos, que involucran células deficientes en BRCA mutadas o reducidas epigenéticamente (en cultivo o inyectadas en ratones), muestran que la inhibición de RAD52 es sintéticamente letal con la deficiencia de BRCA. [49]
Las mutaciones en los genes empleados en la reparación de errores de apareamiento del ADN (MMR) provocan una alta tasa de mutación. [50] En los tumores, tales mutaciones subsiguientes frecuentes a menudo generan antígenos inmunogénicos "no propios". Un ensayo clínico de fase II en humanos, con 41 pacientes, evaluó un enfoque letal sintético para tumores con o sin defectos de MMR. [51] El producto del gen PD-1 normalmente reprime las respuestas inmunes citotóxicas. La inhibición de este gen permite una mayor respuesta inmune. Cuando los pacientes con cáncer con un defecto en la MMR en sus tumores fueron expuestos a un inhibidor de PD-1, entre el 67% y el 78% de los pacientes experimentaron una supervivencia libre de progresión relacionada con el sistema inmunitario. Por el contrario, para los pacientes sin MMR defectuosa, la adición del inhibidor de PD-1 generó solo el 11% de los pacientes con supervivencia libre de progresión relacionada con el sistema inmunitario. Por tanto, la inhibición de PD-1 es principalmente sintéticamente letal con defectos de MMR.
ARID1A , un modificador de cromatina, es necesario para la unión de extremos no homólogos , una vía principal que repara las roturas de doble hebra en el ADN, [52] y también tiene funciones reguladoras de la transcripción. [53] Las mutaciones ARID1A son una de las 12 mutaciones carcinogénicas más comunes. [54] Se ha encontrado mutación o expresión disminuida epigenéticamente [55] de ARID1A en 17 tipos de cáncer. [56] Los estudios preclínicos en células y en ratones muestran que la letalidad sintética para la deficiencia de ARID1A se produce mediante la inhibición de la actividad metiltransferasa de EZH2, [57] [58] o con la adición del inhibidor de la cinasa dasatinib. [59]
Otro enfoque consiste en eliminar individualmente cada gen de un genoma y observar el efecto en las células normales y cancerosas. [60] [61] Si la desactivación de un gen que de otro modo no sería esencial tiene poco o ningún efecto sobre las células sanas, pero es letal para las células cancerosas que contienen un oncogén mutado, entonces la supresión del gen suprimido en todo el sistema puede destruir las células cancerosas y dejar los sanos relativamente intactos. La técnica se utilizó para identificar inhibidores de PARP-1 para tratar cánceres asociados a BRCA1 / BRCA2 . [62] [63] En este caso, la presencia combinada de la inhibición de PARP-1 y de las mutaciones asociadas al cáncer en los genes BRCA es letal solo para las células cancerosas.
Bases de datos para la investigación del cáncer
El Proyecto del Genoma del Cáncer es una iniciativa para mapear todas las mutaciones somáticas en el cáncer. El proyecto secuencia sistemáticamente los exones y las uniones de empalme flanqueantes de los genomas de tumores primarios y líneas celulares cancerosas. El software COSMIC muestra los datos generados a partir de estos experimentos. En febrero de 2008, el CGP había identificado 4.746 genes y 2.985 mutaciones en 1.848 tumores.
El Proyecto de Anatomía del Genoma del Cáncer incluye información de la investigación sobre genomas, transcriptomas y proteomas del cáncer.
Progenetix es una base de datos de referencia oncogenómica, que presenta datos tumorales citogenéticos y moleculares-citogenéticos.
Oncomine ha recopilado datos de perfiles de transcriptomas de cáncer.
La base de datos integrativa de oncogenómica IntOGen y los conjuntos de datos de Gitools integran datos oncogenómicos humanos multidimensionales clasificados por tipo de tumor. La primera versión de IntOGen se centró en el papel de la expresión génica desregulada y la NVC en el cáncer. [64] Una versión posterior enfatizó los genes impulsores del cáncer mutacional en 28 tipos de tumores. [65] [66] Todas las publicaciones de datos de IntOGen están disponibles en la base de datos de IntOGen.
El Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer es el proyecto más grande para recopilar datos del genoma del cáncer humano. Se puede acceder a los datos a través del sitio web de ICGC. BioExpress® Oncology Suite contiene datos de expresión génica de muestras de tumores primarios, metastásicos y benignos y muestras normales, incluidos los controles adyacentes emparejados. La suite incluye muestras de malignidad hematológica para muchos cánceres conocidos.
Las bases de datos específicas para animales modelo incluyen la base de datos de genes de cáncer etiquetados con retrovirus (RTCGD) que recopiló investigaciones sobre mutagénesis por inserción de retrovirus y transposones en tumores de ratón.
Familias de genes
El análisis mutacional de familias de genes enteras reveló que los genes de la misma familia tienen funciones similares, según lo predicho por secuencias codificantes y dominios proteicos similares . Dos de estas clases son la familia de las quinasas , que participa en la adición de grupos fosfato a las proteínas y la familia de las fosfatasa , que participa en la eliminación de los grupos fosfato de las proteínas. [67] Estas familias se examinaron por primera vez debido a su papel aparente en la transducción de señales celulares de crecimiento o muerte celular. En particular, más del 50% de los cánceres colorrectales llevan una mutación en un gen de la quinasa o fosfatasa. El gen de las fosfatidilinositold 3-quinasas ( PIK3CA ) codifica las lípido quinasas que comúnmente contienen mutaciones en cánceres colorrectal, de mama, gástrico, de pulmón y varios otros cánceres. [68] [69] Las terapias con medicamentos pueden inhibir PIK3CA. Otro ejemplo es el gen BRAF , uno de los primeros implicados en los melanomas. [70] BRAF codifica una serina / treonina quinasa que participa en la vía de señalización del crecimiento RAS-RAF- MAPK . Las mutaciones en BRAF causan fosforilación constitutiva y actividad en el 59% de los melanomas. Antes de BRAF, se desconocía el mecanismo genético del desarrollo del melanoma y, por lo tanto, el pronóstico de los pacientes era malo. [71]
ADN mitocondrial
Las mutaciones del ADN mitocondrial (ADNmt) están relacionadas con la formación de tumores. Se identificaron cuatro tipos de mutaciones del mtDNA: [72]
Mutaciones puntuales
Se han observado mutaciones puntuales en la región codificante y no codificante del mtDNA contenido en las células cancerosas. En individuos con cánceres de vejiga, cabeza / cuello y pulmón, las mutaciones puntuales dentro de la región codificante muestran signos de parecerse entre sí. Esto sugiere que cuando una célula sana se transforma en una célula tumoral (una transformación neoplásica), las mitocondrias parecen volverse homogéneas. Las abundantes mutaciones puntuales ubicadas dentro de la región no codificante, el bucle D , de las mitocondrias cancerosas sugieren que las mutaciones dentro de esta región podrían ser una característica importante en algunos cánceres. [72]
Eliminaciones
Este tipo de mutación se detecta esporádicamente debido a su pequeño tamaño (<1 kb). La aparición de ciertas mutaciones específicas de mtDNA (deleción de 264 pb y deleción de 66 pb en el gen de la subunidad del complejo 1 ND1) en múltiples tipos de cáncer proporciona alguna evidencia de que pequeñas deleciones de mtDNA pueden aparecer al comienzo de la tumorigénesis . También sugiere que la cantidad de mitocondrias que contienen estas deleciones aumenta a medida que avanza el tumor. Una excepción es una deleción relativamente grande que aparece en muchos cánceres (conocida como la "deleción común"), pero se han encontrado más deleciones de ADNmt a gran escala en las células normales en comparación con las células tumorales. Esto puede deberse a un proceso aparentemente adaptativo de las células tumorales para eliminar cualquier mitocondria que contenga estas deleciones a gran escala (la "deleción común" es> 4 kb). [72]
Inserciones
En el cáncer de mama, cáncer gástrico, carcinoma hepatocelular (HCC) y cáncer de colon y en células normales pueden estar presentes dos pequeñas inserciones de ADNmt de ~ 260 y ~ 520 pb. No se establece ninguna correlación entre estas inserciones y el cáncer. [73]
Copiar mutaciones numéricas
La caracterización del mtDNA mediante ensayos de reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real muestra la presencia de una alteración cuantitativa del número de copias del mtDNA en muchos cánceres. Se espera que ocurra un aumento en el número de copias debido al estrés oxidativo. Por otro lado, se cree que la disminución es causada por mutaciones puntuales somáticas en el sitio de origen de replicación de la hebra H y / o el tramo c homopolimérico D310 en la región del bucle D, mutaciones en el p53 (gen supresor de tumores) vía mediada y / o actividad enzimática ineficaz debido a mutaciones POLG . Cualquier aumento / disminución en el número de copias permanece constante dentro de las células tumorales. El hecho de que la cantidad de mtDNA sea constante en las células tumorales sugiere que la cantidad de mtDNA está controlada por un sistema mucho más complicado en las células tumorales, más que simplemente alterado como consecuencia de la proliferación celular anormal. El papel del contenido de mtDNA en cánceres humanos aparentemente varía para tipos o sitios de tumores particulares. [72]
Tipo de cáncer | Ubicación de mutaciones puntuales | Posición de nucleótidos de deleciones | Aumento de la copia de ADNmt # | Disminución de la copia de ADNmt # | |||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Bucle en D | ARNm | ARNt | ARNr | ||||
Vejiga [74] | X | X | X | 15,642-15,662 | |||
Mama [75] [76] [77] [78] | X | X | X | X | 8470-13,447 y 8482-13459 | X | |
Cabeza y cuello [75] [79] [80] | X | X | X | X | 8470-13,447 y 8482-13459 | X | |
Oral [81] | X | X | 8470-13,447 y 8482-13459 | ||||
Carcinoma hepatocelular (CHC) [82] [83] | X | X | X | X | 306-556 y 3894-3960 | X | |
Esofágico [84] | X | X | X | 8470-13,447 y 8482-13459 | X | ||
Gástrico [85] [86] [87] | X | X | X | 298-348 | X | ||
Próstata [88] [89] | X | X | 8470-13,447 y 8482-13459 | X |
El 57.7% (500/867) contenía putaciones de puntos somáticos y de las 1172 mutaciones encuestadas, el 37.8% (443/1127) estaban ubicadas en la región de control del bucle D, el 13.1% (154/1172) estaban ubicadas en los genes de tRNA o rRNA y El 49,1% (575/1127) se encontraron en los genes de ARNm necesarios para producir los complejos necesarios para la respiración mitocondrial.
Aplicaciones de diagnóstico
Algunos medicamentos contra el cáncer se dirigen al mtDNA y han mostrado resultados positivos en la destrucción de células tumorales. La investigación ha utilizado mutaciones mitocondriales como biomarcadores para la terapia con células cancerosas. Es más fácil apuntar a la mutación dentro del ADN mitocondrial que al ADN nuclear porque el genoma mitocondrial es mucho más pequeño y más fácil de detectar mutaciones específicas. Las alteraciones del contenido de ADNmt que se encuentran en las muestras de sangre podrían servir como marcador de detección para predecir la susceptibilidad al cáncer en el futuro, así como para rastrear la progresión del tumor maligno. Junto con estas posibles características útiles del mtDNA, no está bajo el control del ciclo celular y es importante para mantener la generación de ATP y la homeostasis mitocondrial. Estas características hacen que el ADNmt dirigido sea una estrategia terapéutica práctica. [72]
Biomarcadores de cáncer
Varios biomarcadores pueden ser útiles en la estadificación, el pronóstico y el tratamiento del cáncer. Pueden variar desde polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), aberraciones cromosómicas , cambios en el número de copias de ADN, inestabilidad de microsatélites, metilación de la región promotora o incluso niveles altos o bajos de proteínas. [90]
Ver también
- Oncogenómica personalizada
- Oncotectura
- Atlas del genoma del cáncer
- Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer
Referencias
- ↑ a b Strausberg RL, Simpson AJ, Old LJ, Riggins GJ (mayo de 2004). "Oncogenómica y desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer". Naturaleza . 429 (6990): 469–74. Código Bibliográfico : 2004Natur.429..469S . doi : 10.1038 / nature02627 . PMID 15164073 .
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