La fibrosis cardíaca comúnmente se refiere al depósito excesivo de matriz extracelular en el músculo cardíaco, pero el término también puede referirse a un engrosamiento anormal de las válvulas cardíacas debido a la proliferación inapropiada de fibroblastos cardíacos . [1] El músculo cardíaco fibrótico es más rígido y menos dócil y se observa en la progresión a insuficiencia cardíaca. La descripción a continuación se centra en un mecanismo específico de patología valvular, pero existen otras causas de patología valvular y fibrosis del músculo cardíaco.
Las células de fibrocitos normalmente secretan colágeno y funcionan para proporcionar soporte estructural al corazón. Cuando se activa en exceso, este proceso causa engrosamiento y fibrosis de la válvula, con la acumulación de tejido blanco principalmente en la válvula tricúspide , pero también en la válvula pulmonar . El engrosamiento y la pérdida de flexibilidad eventualmente pueden conducir a disfunción valvular e insuficiencia cardíaca del lado derecho .
Tipos
Los siguientes son tipos de fibrosis miocárdica :
- Fibrosis intersticial , inespecífica, descrita en insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión y envejecimiento normal. [2]
- Fibrosis subepicárdica , también inespecífica, y se asocia a diagnósticos distintos de infarto como miocarditis y miocardiopatía no isquémica. [3] [4]
- Fibrosis de reemplazo , que indica un infarto más antiguo. [2]
Micrografía de miocardio sano versus fibrosis intersticial en miocardiopatía dilatada. Mancha azul alcián. La fibrosis se distribuye uniformemente entre los miocitos o sigue estructuras anatómicas como los vasos sanguíneos.
Conexión con el exceso de serotonina en sangre (5-HT)
Ciertas enfermedades como el tumor neuroendocrino del intestino delgado (también conocido por el término obsoleto carcinoide ), que a veces liberan grandes cantidades de 5-hidroxitriptamina, comúnmente conocida como 5-HT o serotonina en la sangre, pueden producir un patrón característico de fibrosis cardiaca de lado que se puede identificar con ecocardiografía . La fibrosis cardíaca es una fuente importante de morbilidad y mortalidad en pacientes con tumores neuroendocrinos funcionales. Esta patología también se ha observado en ciertas tribus de África Oriental que comen alimentos ( Matoke, un plátano verde) que contienen cantidades excesivas de serotonina. [ cita requerida ]
Conexión con fármacos agonistas serotoninérgicos directos
Se encontró que la prevalencia elevada de fibrosis cardíaca y valvopatías relacionadas estaba asociada con el uso de varios medicamentos no relacionados después de un análisis estadístico a largo plazo una vez que los medicamentos habían estado en el mercado durante algún tiempo. La causa de esto se desconocía en ese momento, pero finalmente se descubrió que todos los fármacos implicados actuaban como agonistas en los receptores 5-HT 2B del corazón, además de sus sitios de acción previstos en otras partes del cuerpo. [5] [6]
Sin embargo, los mecanismos precisos implicados siguen siendo esquivos, ya que aunque la cardiotoxicidad muestra alguna relación dosis-respuesta , [7] no siempre se desarrolla, y el uso diario constante durante un período prolongado tiende a predecir con más fuerza el desarrollo de valvopatía. [8] [9] [10]
Los fármacos más clásicamente asociados con la afección son los fármacos para la pérdida de peso, como la fenfluramina y la clorfentermina , y los fármacos antiparkinsonianos , como la pergolida y la cabergolina , que se recetan para uso crónico. [ cita requerida ]
Los cambios en las válvulas cardíacas que se observan con el uso moderado e intermitente pueden provocar daños permanentes y problemas cardíacos potencialmente mortales si se aumenta o continúa el uso del fármaco causante; sin embargo, los estudios longitudinales de pacientes anteriores sugieren que el daño se curará con el tiempo hasta cierto punto en menos. [11] [12]
Anorécticos
Algunos fármacos supresores del apetito como la fenfluramina (que en combinación con fentermina se comercializaba como Pondimin y comúnmente se denomina fen-fen), clorfentermina y aminorex (junto con su análogo 4-metilaminorex, que se ha utilizado esporádicamente como droga recreativa) inducen un patrón similar de fibrosis cardíaca (e hipertensión pulmonar ), aparentemente por sobreestimulación de los receptores 5HT 2B en las células de fibroblastos cardíacos. [ cita requerida ]
En consecuencia, estos medicamentos tienden a causar un mayor riesgo de daño de las válvulas cardíacas y posterior insuficiencia cardíaca, lo que finalmente llevó a su retirada del mercado. [ cita requerida ]
Medicamentos contra la migraña
Ciertos fármacos antimigrañosos que se dirigen a los receptores de serotonina como agentes vasoconstrictores, se sabe desde hace mucho tiempo que están asociados con la hipertensión pulmonar y el fenómeno de Raynaud (ambos efectos vasoconstrictores), así como con la fibrosis retroperitoneal (un efecto de proliferación de células / fibrocitos fibróticos, que se cree que es similar a la fibrosis de la válvula cardíaca). [ cita requerida ]
Estos medicamentos incluyen ergotamina y metisergida y ambos medicamentos también pueden causar fibrosis cardíaca. [13]
Fármacos antiparkinsonianos
Ciertos fármacos antiparkinsonianos , aunque están dirigidos a los receptores dopaminérgicos , también reaccionan de forma cruzada con los receptores serotoninérgicos 5-HT 2B y se ha informado que causan fibrosis cardíaca. Estos medicamentos incluyen pergolida y cabergolina. [ cita requerida ]
Medicamentos antihipertensivos.
La guanfacina puede ser un agonista de 5-HT 2B , según los resultados del modelado teórico y el cribado de alto rendimiento. [14] [15]
Pergolida
La pergolida era un medicamento antiparkinsoniano cuyo uso estaba disminuyendo desde que se informó en 2003 que estaba asociado con la fibrosis cardíaca. [16] En marzo de 2007, la pergolida se retiró del mercado estadounidense debido a un daño valvular grave que se demostró en dos estudios independientes. [17] [18]
Cabergolina
Al igual que la pergolida, la cabergolina se ha relacionado con el daño cardíaco. Entre los fármacos antiparkinsonianos similares, la cabergolina exhibe el mismo tipo de unión al receptor de serotonina que la pergolida. [19] Aunque la lisurida , un fármaco relacionado, también se une al receptor 5-HT 2B , actúa como un antagonista más que como un agonista. [20]
En enero de 2007, se informó que la cabergolina (Dostinex) también estaba asociada con daño cardíaco por proliferación valvular. [21]
Drogas recreativas
Se ha demostrado que varias drogas recreativas serotoninérgicas, incluidos los empatógenos MDA y MDMA ("éxtasis"), [22] y algunos alucinógenos como DOI [23] y Bromo-DragonFLY , [24] actúan como agonistas de 5-HT 2B en vitro , pero no está claro qué tan significativo puede ser esto como factor de riesgo asociado con su uso recreativo.
El derivado de piperazina mCPP (un metabolito principal de la trazodona ) es un agonista de 5-HT 2B en modelos animales, pero en realidad se comporta como un antagonista de 5-HT 2B en humanos. [25] [26] [27]
MDMA
Un estudio de usuarios humanos de MDMA ("éxtasis") encontró que tenían cambios en las válvulas cardíacas que sugerían fibrosis cardíaca temprana, que no estaban presentes en controles que no usaban MDMA, [28] lo que sugiere que el uso de MDMA ciertamente tiene el potencial de causar este tipo de daño cardíaco. [ investigación original? ]
Por otro lado, todavía no hay evidencia estadística para establecer o negar aumentos significativos en las tasas de valvopatías cardíacas en usuarios actuales o anteriores de MDMA. En ausencia de estudios al respecto, se puede especular que, al igual que con otros agonistas de 5-HT 2B , el desarrollo de daño de la válvula cardíaca puede depender de la frecuencia y duración del uso y de la exposición acumulada total a lo largo del tiempo. Si ese es el caso, es probable que los usuarios más intensos se enfrenten al mayor riesgo de daño cardíaco. [ cita requerida ]
Otros farmacológicos serotoninérgicos en cuestión
Los antidepresivos ISRS aumentan los niveles de serotonina en sangre [ cita requerida ] y, por lo tanto, pueden tener los mismos riesgos, aunque se cree que el riesgo es sustancialmente menor con dichos medicamentos. El aminoácido L-triptófano también aumenta la serotonina en sangre y también puede presentar el mismo riesgo; aunque, de nuevo, se considera que el riesgo es bajo. [ cita requerida ]
Sin embargo, el derivado de triptófano 5-HTP (5-hidroxitriptófano), utilizado en el tratamiento de la depresión, eleva considerablemente el nivel de serotonina en sangre [ cita requerida ] . Aún no se ha informado de que esté asociado con valvulopatía u otra fibrosis, pero por las razones teóricas anteriores, se ha sugerido como un posible peligro. [ cita requerida ]
Cuando el 5-HTP se usa en medicina, generalmente se administra junto con carbidopa , [29] [30] lo que previene la descarboxilación periférica del 5-HTP a serotonina y, por lo tanto, asegura que solo los niveles de serotonina en el cerebro aumenten sin producir efectos secundarios periféricos. sin embargo, el 5-HTP también se vende sin carbidopa como suplemento dietético y puede tener mayores riesgos cuando se toma solo sin carbidopa. [ cita requerida ]
Posibles tratamientos
El tratamiento más obvio para la fibrosis de la válvula cardíaca o la fibrosis en otras localizaciones consiste en detener el fármaco estimulante o la producción de serotonina. En el caso de un tumor neuroendocrino funcional , los análogos de la somatostatina , como el octreótido, se utilizan para reducir la producción de serotonina por las células tumorales, que a menudo expresan en gran medida receptores inhibidores de la somatostatina. [ cita requerida ]
El reemplazo quirúrgico de la válvula tricúspide , a veces combinado con un reemplazo de la válvula pulmonar, puede ser necesario en algunos pacientes. [31]
Se ha descubierto que un compuesto que se encuentra en el vino tinto, el resveratrol , retarda el desarrollo de la fibrosis cardíaca. [32] [33] [34] Se están probando enfoques más sofisticados para contrarrestar la fibrosis cardíaca, como la inhibición de microARN ( miR-21 , por ejemplo) en modelos animales.
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