El sistema de melanocortina central se define anatómicamente como una colección de circuitos del sistema nervioso central que incluyen:
- Neuronas que expresan el neuropéptido Y del hipotálamo y la proteína relacionada con el gen agutí o proopiomelanocortina y que se originan en el núcleo arqueado .
- Neuronas proopiomelanocortic del tronco encefálico (neuronas POMC) que se originan en el núcleo comisural del tracto solitario (cNTS).
- Dianas aguas abajo de estas neuronas proteicas proopiomelanocortic y agutí relacionadas que expresan los receptores de melanocortina-3 y melanocortina-4
Mecanismo de acción
El sistema de melanocortina es un regulador crítico del equilibrio energético , tanto en los comportamientos alimentarios como en el gasto energético, [1] así como en los tejidos periféricos como la piel y el cabello. [2] Este sistema es un nexo principal de la regulación del peso corporal a través de su papel en el apetito y el gasto de energía a través de la leptina , la grelina y las proteínas relacionadas con el agutí . [3] [4] Recibe entradas de hormonas , nutrientes y entradas neuronales aferentes, y es único en su composición de fibras que expresan tanto agonistas como antagonistas de los receptores de melanocortina. [4] Gran parte de lo que se sabe sobre el control cerebral del equilibrio energético general y el almacenamiento de grasa se deriva de los descubrimientos sobre el sistema de melanocortina hipotalámico y la leptina. [5]
La investigación sobre los supresores del apetito ha destacado aún más el papel del sistema de melanocortina en la homeostasis del peso. La nicotina efecto supresor del apetito 's parece resultar de la estimulación de nicotina de α3β4 receptores nAChR situados en las neuronas POMC en el núcleo arcuato y posteriormente el sistema de la melanocortina a través de los melatocortin-4 receptores en las neuronas de segundo orden en el núcleo paraventricular del hipotálamo. [2] [6] La serotonina juega un papel esencial en la mediación del equilibrio energético, [7] incluida la supresión del apetito y la reducción de peso, [8] mediante la estimulación de los receptores de melanocortina-4, [9] como se planteó previamente, [10] por una vía hacia el tronco encefálico a través del hipotálamo, aunque también existen vías periféricas. [11] Las señales del ritmo circadiano también afectan el sistema de la melanocortina, tanto directamente con la melatonina que afecta la expresión del gen POMC en los núcleos arqueados como indirectamente a través de la interdependencia entre los ciclos de la serotonina y la melatonina. [12] Las selenoproteínas regulan indirectamente el sistema de melatocortina a través de la homeostasis redox. [13]
Implicaciones terapéuticas
Debido al papel esencial de las melanocortinas en la regulación del peso corporal y el apetito, son un objetivo de elección para el desarrollo de fármacos contra la obesidad , [14] [15] como la setmelanotida y la lorcaserina , [16] [17] pero también la diabetes , [18] caquexia y trastornos alimentarios como la anorexia . [19] Otros fármacos se dirigen al sistema serotoninérgico para afectar indirectamente al sistema de melanocortina para el tratamiento de la obesidad. [18] [20] Sin embargo, es importante señalar que este sistema también provoca efectos sobre la función cardiovascular y sexual. [ cita requerida ]
La estimulación del receptor de melanocortina-4 provoca una disminución del apetito y un aumento del metabolismo de la grasa y la masa corporal magra, incluso en un estado relativamente hambriento. [21] Por el contrario, se ha demostrado que el daño a este receptor da como resultado obesidad mórbida y es la causa más comúnmente conocida de obesidad mórbida monogénica . [22] La mutación en un alelo del receptor de melanocortina-4 causa 2-3% de la obesidad infantil y adulta. [4] [23] [24] También se identificaron deficiencias y mutaciones en los receptores de melanocortina-4 en la población general, lo que hizo obsoleta la distinción entre obesidad monogénica rara y obesidad poligénica común. [25]
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Los efectos sobre el peso de la nicotina parecen resultar especialmente de la estimulación del fármaco de los receptores α3β4 de nicotina acetilcolina (nAChR), que se encuentran en las neuronas pro-opiomelanocortina (POMC) en el núcleo arqueado (ARC), lo que lleva a la activación del circuito de melanocortina, que está asociado con el peso corporal. Además, los nAChR que contienen α7 y α4β2 han sido implicados en el control del peso por la nicotina.
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Los estudios en ratas han demostrado que la administración de nicotina puede disminuir la ingesta de alimentos y el peso corporal, con mayores efectos en las hembras (Grunberg et al., 1987). Un régimen de nicotina similar también disminuye el peso corporal y la masa grasa en ratones como resultado de la activación de las neuronas POMC mediada por β4 * nAChR y la activación posterior de los receptores MC4 en las neuronas de segundo orden en el núcleo paraventricular del hipotálamo (Mineur et al., 2011). ).
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La activación de las neuronas serotoninérgicas conduce a la hiperpolarización de las neuronas NPY / AgRP y a la despolarización de las neuronas POMC / CART. La acción combinada de 5-HT en estos dos grupos de neuronas produce hipofagia. Los efectos inhibidores de la serotonina sobre las neuronas NPY / AgRP están mediados por los receptores 5-HT2C, mientras que su acción estimulante sobre las neuronas POMC / CART es el resultado de la estimulación específica de los receptores 5-HT1B. [...] La hipofagia producida por la administración sistémica de mCPP es bloqueada por la inyección a nivel del cuarto ventrículo de un agonista del receptor 5-HT2A / 2C. Además, el análisis de la actividad neuronal del NTS durante la fase de alimentación utilizando la expresión de c-Fos como indicador de la actividad celular mostró que las neuronas catecolaminérgicas de este núcleo se activan en respuesta a la administración de mCPP en el cuarto ventrículo. En conjunto, estas observaciones sustentan la idea de que los efectos anoréxicos de la serotonina también son el resultado de su acción directa en el tronco encefálico.
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Se ha informado que la administración de melatonina exógena en ratas induce la expresión del gen POMC en el ARC. [...] El ritmo de actividad de las neuronas serotoninérgicas también se muestra como cambios circadianos, con una clara tendencia descendente durante la fase oscura y un aumento durante la fase luminosa. Los cambios se revelaron en el núcleo del rafe dorsal (DRN), el hipotálamo y el cuerpo estriado; y estos cambios probablemente sean el resultado de interacciones entre la melatonina y la serotonina. La prueba anatómica de la existencia de dependencia directa entre estas dos hormonas se demuestra a través de la proximidad de sus receptores en la DRN. Se observó el impacto inhibidor de la melatonina exógena sobre la inmunorreactividad de las neuronas serotoninérgicas en el DRN, y el receptor de melatonina tipo 1 (MT1) actuó como agente en este efecto.
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