• homeostasis de la glucosa • pigmentación celular • señalización célula-célula • generación de metabolitos precursores y energía • regulación del proceso metabólico del glucógeno • regulación de la presión arterial • regulación negativa de la producción del factor de necrosis tumoral • regulación del apetito • transducción de señales • regulación positiva de la transcripción por ARN polimerasa II • vía de señalización de neuropéptidos • regulación positiva de la muerte de hongos mediada por neutrófilos • regulación de la secreción de corticosterona • regulación de la actividad del receptor de señalización • vía de señalización del receptor acoplado a proteína G • vía de señalización mediada por citocinas
POMC se corta (escinde) para dar lugar a múltiples hormonas peptídicas . Cada uno de estos péptidos está empaquetado en grandes vesículas de núcleo denso que se liberan de las células por exocitosis en respuesta a la estimulación adecuada:
La α-MSH producida por las neuronas en el núcleo ventromedial tiene funciones importantes en la regulación del apetito (la estimulación de las neuronas POMC produce saciedad . [6] ) y el comportamiento sexual , mientras que la α-MSH secretada por el lóbulo intermedio de la pituitaria regula el movimiento de melanina producida a partir de melanocitos en la piel.
La ACTH es una hormona peptídica que regula la secreción de glucocorticoides de la corteza suprarrenal .
La β-endorfina y la encefalina [Met] son péptidos opioides endógenos con acciones generalizadas en el cerebro.
Síntesis
El gen POMC se encuentra en el cromosoma 2p23.3. El gen POMC se expresa en los lóbulos anterior e intermedio de la glándula pituitaria. Este gen codifica un precursor de hormona polipeptídica de 285 aminoácidos que se somete a un procesamiento postraduccional extenso y específico de tejido mediante la escisión por enzimas similares a la subtilisina conocidas como convertasas prohormona . La proteína codificada se sintetiza principalmente en células corticotropas de la pituitaria anterior , donde se utilizan cuatro sitios de escisión; la adrenocorticotropina (ACTH), esencial para la esteroidogénesis normal y el mantenimiento del peso suprarrenal normal, y la β-lipotropina son los principales productos finales. Sin embargo, existen al menos ocho sitios de escisión potenciales dentro del precursor del polipéptido y, dependiendo del tipo de tejido y de las convertasas disponibles, el procesamiento puede producir hasta diez péptidos biológicamente activos implicados en diversas funciones celulares. Los sitios de escisión consisten en las secuencias Arg-Lys, Lys-Arg o Lys-Lys. Las enzimas responsables del procesamiento de péptidos POMC incluyen prohormona convertasa 1 (PC1), prohormona convertasa 2 (PC2), carboxipeptidasa E (CPE), peptidil α-amidación monooxigenasa (PAM), N- acetiltransferasa (N-AT) y prolilcarboxipeptidasa (PRCP). ).
El procesamiento de POMC implica glicosilaciones, acetilaciones y escisión proteolítica extensa en sitios que se muestra que contienen regiones de secuencias proteicas básicas. Sin embargo, las proteasas que reconocen estos sitios de escisión son específicas de tejido. En algunos tejidos, incluidos el hipotálamo , la placenta y el epitelio , se pueden utilizar todos los sitios de escisión, dando lugar a péptidos con funciones en la homeostasis del dolor y la energía , la estimulación de los melanocitos y la modulación inmunitaria. Estos incluyen varias melanotropinas , lipotropinas y endorfinas distintas que están contenidas en los péptidos adrenocorticotropina y β-lipotropina.
Está sintetizado por:
Células corticotrópicas de la glándula pituitaria anterior
Células melanotrópicas del lóbulo intermedio de la glándula pituitaria
Neuronas en el núcleo arqueado del hipotálamo [7]
Poblaciones más pequeñas de neuronas en el hipotálamo dorsomedial y el tronco encefálico
Melanocitos en la piel
Regulación por el fotoperiodo
Los niveles de proopiomelanocortina ( pomc ) están regulados indirectamente en algunos animales por el fotoperíodo . Se refiere a las horas de luz durante un día y cambia según las estaciones. Su regulación depende de la vía de las hormonas tiroideas que está regulada directamente por el fotoperíodo. Un ejemplo son los hámsteres siberianos que experimentan cambios fisiológicos estacionales dependientes del fotoperíodo. Durante la primavera en esta especie, cuando hay más de 13 horas de luz al día, la yodotironina desyodasa 2 (DIO2) promueve la conversión de la prohormona tiroxina (T4) en la hormona activa triyodotironina (T3) mediante la eliminación de un átomo de yodo en el anillo exterior. Permite que la T3 se una al receptor de la hormona tiroidea (TR), que luego se une a los elementos de respuesta de la hormona tiroidea (TRE) en la secuencia de ADN. La secuencia promotora proximal de pomc contiene dos semisitios del receptor de tiroides 1b (Thrb): TCC-TGG-TGA y TCA-CCT-GGA, lo que indica que T3 puede ser capaz de regular directamente la transcripción de pomc . Por esta razón, durante la primavera y el comienzo del verano, los niveles de pomc aumentan debido al aumento de los niveles de T3. [8]
Sin embargo, durante el otoño y el invierno, cuando hay menos de 13 horas de luz por día, la yodotironina desiodinasa 3 elimina un átomo de yodo que convierte la tiroxina en la triyodotironina inversa inactiva (rT3), o que convierte la triyodotironina activa en diyodotironina (T2). En consecuencia, hay menos T3 y bloquea la transcripción de pomc , que reduce sus niveles durante estas temporadas. [9]
Regulación de la proopiomelanocortina por el fotoperíodo y las hormonas tiroideas
Las influencias de los fotoperíodos en cambios endocrinos biológicos similares relevantes que demuestran modificaciones de la regulación de la hormona tiroidea en humanos aún no se han documentado adecuadamente.
Derivados
derivados de proopiomelanocortina
POMC
γ-MSH
ACTH
β-lipotropina
α-MSH
ACORTAR
γ-lipotropina
β-endorfina
β-MSH
La molécula grande de POMC es la fuente de varias sustancias biológicamente activas importantes. POMC se puede escindir enzimáticamente en los siguientes péptidos :
Péptido N- terminal de proopiomelanocortina (NPP o pro-γ-MSH)
α-Melanotropina (hormona estimulante de los melanocitos α o α-MSH)
β-melanotropina (β-MSH)
γ-melanotropina (γ-MSH)
𝛿 -Hormona estimulante de los melanocitos ( 𝛿 -MSH, presente en los tiburones [10] )
ε-Hormona estimulante de los melanocitos (ε-MSH, presente en algunos teleósteos [11] )
Corticotropina (hormona adrenocorticotrópica o ACTH)
Péptido intermedio similar a la corticotropina (CLIP)
β-lipotropina (β-LPH)
Lipotropina gamma (γ-LPH)
β-endorfina
[Met] encefalina
Aunque los 5 aminoácidos N-terminales de la β-endorfina son idénticos a la secuencia de [Met] encefalina , generalmente no se cree que la β-endorfina se convierta en [Met] encefalina. [ Cita requerida ] En cambio, [Met] encefalina se produce a partir de su propio precursor, proencefalina A .
La producción de β-MSH ocurre en humanos pero no en ratones o ratas debido a la ausencia del sitio de procesamiento enzimático en el POMC de roedor.
Significación clínica
Las mutaciones en este gen se han asociado con la aparición temprana de la obesidad , [12] insuficiencia suprarrenal , y el pelo rojo pigmentación . [13]
Un estudio concluyó que un polimorfismo se asoció con niveles más altos de insulina en ayunas solo en los pacientes obesos . Estos hallazgos apoyan la hipótesis de que la vía de la melanocortina puede modular el metabolismo de la glucosa en sujetos obesos, lo que indica una posible interacción gen-ambiente. La variante POMC puede estar involucrada en la historia natural de la obesidad poligénica , contribuyendo al vínculo entre la diabetes tipo 2 y la obesidad. [14]
Los pacientes sépticos tienen concentraciones plasmáticas circulantes aumentadas de POMC. [15] Actualmente se está investigando la importancia clínica.
Perros
Una mutación por deleción común en los perros Labrador Retriever y Flat-Coated Retriever se asocia con un mayor interés en la comida y la consecuente obesidad. [dieciséis]
Objetivo de la droga
POMC se usa como diana de un medicamento que se usa para tratar la obesidad en humanos. La combinación de bupropión y naltrexona actúa a través de las neuronas POMC hipotalámicas para disminuir el apetito. [17]
Dos seres humanos con deficiencia de POMC han sido tratados con setmelanotide , un agonista del receptor de melanocortina-4. [18]
Interacciones
Se ha demostrado que la proopiomelanocortina interactúa con el receptor 4 de melanocortina . [19] [20] Los agonistas endógenos del receptor de melanocortina 4 incluyen α-MSH , β-MSH , γ-MSH y ACTH . El hecho de que todos estos sean productos de escisión de POMC debería sugerir posibles mecanismos de esta interacción.
Ver también
Afamelanotida
Péptido relacionado con Agouti
Melanocortina
Melanotan II
Referencias
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enlaces externos
Pro-opiomelanocortina en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P01189 (Pro-opiomelanocortin) en el PDBe-KB .
Este artículo incorpora material de dominio público del sitio web del Centro Nacional de Información Biotecnológica https://www.ncbi.nlm.nih.gov/RefSeq/ . ( Colección de secuencia de referencia )