Las miopatías centronucleares (CNM) son un grupo de miopatías congénitas en las que los núcleos celulares están ubicados de manera anormal en el centro de las células musculares en lugar de su ubicación normal en la periferia.
Miopatía centronuclear | |
---|---|
Otros nombres | CNM |
Biopsia muscular del cuádriceps tomada a los 3 meses de edad de una niña con miopatía centronuclear ligada al cromosoma X ("miotubular") debido a una mutación en el gen de la miotubularina (MTM1) e inactivación de X extremadamente sesgada ( tinción H&E , sección transversal). Nótese una marcada variabilidad en el tamaño de las fibras, un aumento moderado del tejido conectivo y numerosos núcleos centrales. | |
Especialidad | Neurología |
Los síntomas de la CNM incluyen hipotonía grave , hipoxia que requiere asistencia respiratoria y escafocefalia . Entre las miopatías centronucleares, la forma de miopatía miotubular ligada al cromosoma X se presenta típicamente al nacer y, por lo tanto, se considera una miopatía congénita . Sin embargo, algunas miopatías centronucleares pueden presentarse más adelante en la vida.
Presentación
Al igual que con otras miopatías , las manifestaciones clínicas de MTM / CNM son principalmente debilidad muscular y discapacidades asociadas. Las formas congénitas a menudo se presentan con un tono muscular bajo neonatal , debilidad severa, hitos del desarrollo retrasados (particularmente hitos motores gruesos como el control de la cabeza, gatear y caminar) y complicaciones pulmonares (presumiblemente debido a la debilidad de los músculos responsables de la respiración). Si bien algunos pacientes con miopatías centronucleares permanecen ambulatorios durante toda su vida adulta, es posible que otros nunca gateen o caminen y requieran el uso de una silla de ruedas para moverse. Existe una variabilidad sustancial en el grado de deterioro funcional entre las diversas miopatías centronucleares. Aunque esta afección solo afecta a los músculos voluntarios, varios niños han sufrido un paro cardíaco, posiblemente debido al estrés adicional que se ejerce sobre el corazón. [ cita requerida ]
Otras características observadas han sido paladar alto arqueado, dedos largos, pecho en forma de campana y cara alargada. La miopatía miotubular solo afecta los músculos y no afecta la inteligencia en ninguna forma o forma. [ cita requerida ]
La miopatía miotubular ligada al cromosoma X fue tradicionalmente una condición fatal de la infancia, con una esperanza de vida de menos de dos años. Parece haber una variabilidad sustancial en la gravedad clínica de diferentes anomalías genéticas en ese mismo gen MTM1. Además, los casos publicados muestran diferencias significativas en la gravedad clínica entre familiares con la misma anomalía genética en el gen MTM1. La mayoría de las mutaciones truncadas de MTM1 causan un fenotipo letal temprano y severo , mientras que algunas mutaciones sin sentido se asocian con formas más leves y una supervivencia prolongada (hasta 54 años). [1]
Las miopatías centronucleares suelen tener una presentación más leve y un mejor pronóstico. Recientemente, los investigadores descubrieron mutaciones en el gen dynamin 2 (DNM2 en el cromosoma 19 , en el sitio 19p13.2), responsable de la forma autosómica dominante de miopatía centronuclear. [2] Esta condición ahora se conoce como miopatía centronuclear dinamina 2 (abreviado DNM2-CNM). Las investigaciones han indicado que los pacientes con DNM2-CNM tienen una debilidad muscular lentamente progresiva que generalmente comienza en la adolescencia o en la edad adulta temprana, con un rango de edad de 12 a 74 años. [ cita requerida ]
Genético
La anomalía genética asociada con la forma de miopatía miotubular ligada al cromosoma X (XLMTM) se localizó por primera vez en 1990 en el cromosoma X en el sitio Xq28. [3] MTM1 codifica la proteína miotubularina , una lípido fosfatasa altamente conservada involucrada en el transporte celular, tráfico y señalización. Aproximadamente el 80% de los varones con miopatía miotubular diagnosticada mediante biopsia muscular tienen mutaciones en MTM1, y aproximadamente el 7% de estas mutaciones son deleciones genéticas . [4]
Las miopatías centronucleares en las que la anomalía genética NO está ligada al sexo (p. Ej., No se localiza en el cromosoma X) se consideran autosómicas. Las anomalías autosómicas pueden ser dominantes o recesivas y, a menudo, se denominan AD para " autosómico dominante " o AR para " autosómico recesivo ". [ cita requerida ]
Muchos investigadores usan el término "miopatía miotubular" (MTM) solo para los casos en que la prueba genética ha dado positivo por anomalías ( mutaciones genéticas ) en el gen MTM1 en el cromosoma X. Los casos con apariencia centronuclear (núcleo en el centro) en la biopsia muscular pero una prueba genética normal para MTM1 se denominarían miopatía centronuclear hasta que se identifique un sitio genético específico para obtener una subclasificación más detallada. [ cita requerida ]
Las posibles combinaciones de herencia de la miopatía miotubular son las siguientes:
Herencia | OMIM | Gen (s) | Descripción |
---|---|---|---|
Recesivo ligado al cromosoma X | 310400 | MTM1 ( miopatía miotubular ligada al cromosoma X ) | La forma ligada al cromosoma X de MTM / CNM es el tipo más comúnmente diagnosticado. Casi todos los casos de MTM ligada al cromosoma X ocurren en hombres. |
Autosómica recesiva | 255200 | BIN1 , RYR1 , TTN | Una anomalía "recesiva" sólo causará enfermedad si ambas copias del gen son anormales. |
Dominante autosómico | 160150 | DNM2 ( MYF6 y MTMR14 menos comunes) | Una anomalía "dominante" ejercerá su influencia anormal (por ejemplo, causando una enfermedad o condición médica) independientemente de si la otra copia del gen es normal o no. Dentro de las miopatías centronucleares, los investigadores han identificado una forma autosómica dominante en un gen llamado dinamina 2 (DNM2) en el cromosoma 19 , y esta condición particular ahora se conoce como miopatía centronuclear dinamina 2 (DNM2-CNM). |
También se han informado casos esporádicos en los que no hay antecedentes familiares previos (estos casos presumiblemente se deben a una nueva mutación que no estaba presente en ninguno de los padres).
Patología
Al examinar el material de la biopsia muscular , el material nuclear se localiza predominantemente en el centro de las células musculares y se describe como de apariencia "miotubular" o "centronuclear". En términos de describir la biopsia muscular en sí, "miotubular" o "centronuclear" son casi sinónimos, y ambos términos apuntan a una apariencia celular similar entre MTM y CNM. Por lo tanto, los patólogos y los médicos tratantes usan esos términos casi indistintamente, aunque los investigadores y los médicos distinguen cada vez más entre esas frases. [ cita requerida ]
En general, una miopatía clínica y una biopsia muscular que muestre un aspecto centronuclear (núcleo en el centro de la célula muscular) indicarían una miopatía centronuclear (MNC). La CNM diagnosticada con más frecuencia es la miopatía miotubular (MTM). Sin embargo, el análisis de la biopsia muscular por sí solo no puede distinguir de manera confiable la miopatía miotubular de otras formas de miopatías centronucleares y, por lo tanto , se requieren pruebas genéticas. El diagnóstico diagnóstico a menudo es coordinado por un neurólogo tratante . En los Estados Unidos, la atención a menudo se coordina a través de clínicas afiliadas a la Asociación de Distrofia Muscular . [ cita requerida ]
Diagnóstico
Prueba de electrodiagnóstico
Las pruebas de electrodiagnóstico (también llamadas electrofisiológicas) incluyen estudios de conducción nerviosa que implican estimular un motor periférico o un nervio sensorial y registrar la respuesta, y electromiografía con aguja , donde se inserta una aguja fina o un electrodo en forma de alfiler en el tejido muscular para buscar actividad eléctrica anormal. [ cita requerida ] .
Las pruebas de electrodiagnóstico pueden ayudar a distinguir las miopatías de las neuropatías, lo que puede ayudar a determinar el curso de estudios posteriores. La mayoría de las anomalías electrodiagnósticas que se observan en las miopatías también se observan en las neuropatías (trastornos nerviosos). Las anomalías electrodiagnósticas comunes a las miopatías y neuropatías incluyen; actividad espontánea anormal (p. ej., fibrilaciones, ondas agudas positivas, etc.) en la EMG con aguja y pequeñas amplitudes de las respuestas motoras componen el potencial de acción muscular o CMAP durante los estudios de conducción nerviosa. Sin embargo, muchas neuropatías causan anomalías en los estudios de los nervios sensoriales, mientras que las miopatías afectan solo al músculo, con nervios sensoriales normales. El factor más importante que distingue una miopatía de una neuropatía en la EMG con aguja es el análisis cuidadoso del tamaño, la forma y el patrón de reclutamiento del potencial de acción de la unidad motora (MUAP). [ cita requerida ] Existe una superposición sustancial entre los hallazgos de electrodiagnóstico y los diversos tipos de miopatía. Por lo tanto, las pruebas de electrodiagnóstico pueden ayudar a distinguir la neuropatía de la miopatía, pero no son efectivas para distinguir qué miopatía específica está presente, en este caso se requieren biopsias musculares y quizás pruebas genéticas posteriores . [ cita requerida ]
Tratamiento
Actualmente no existe cura para las miopatías miotubulares o centronucleares. El tratamiento a menudo se enfoca en tratar de maximizar las capacidades funcionales y minimizar las complicaciones médicas, y la participación de médicos especializados en Medicina Física y Rehabilitación, y de fisioterapeutas y terapeutas ocupacionales. [ cita requerida ]
El manejo médico generalmente implica esfuerzos para prevenir complicaciones pulmonares , ya que las infecciones pulmonares pueden ser fatales en pacientes que carecen de la fuerza muscular necesaria para eliminar las secreciones a través de la tos. Los dispositivos médicos para ayudar con la tos ayudan a los pacientes a mantener despejadas las vías respiratorias, evitando los tapones mucosos y evitando la necesidad de tubos de traqueotomía . [ cita requerida ]
La vigilancia de la escoliosis también es importante, ya que la debilidad de los músculos del tronco puede provocar desviaciones en la alineación de la columna, con el consiguiente compromiso de la función respiratoria. Muchos pacientes con miopatías congénitas pueden eventualmente requerir tratamiento quirúrgico de la escoliosis. [ cita requerida ]
Epidemiología
La incidencia global de miopatía miotubular es de 1 de cada 50.000 varones nacidos vivos. [4] La incidencia de otras miopatías centronucleares es extremadamente rara, con solo diecinueve familias identificadas con CNM en todo el mundo. Los síntomas actualmente van desde la mayoría que solo necesita caminar con ayudas, desde un bastón hasta un andador, hasta una dependencia total de ayudas a la movilidad física como sillas de ruedas y ayudas para pararse, pero esta última variedad es tan rara que solo se conocen dos casos. a la "comunidad" del CNM. Aproximadamente el 80% de los varones con un diagnóstico de miopatía miotubular por biopsia muscular tendrán una mutación en MTM1 identificable mediante análisis de secuencia genética. [4]
Muchos pacientes con miopatía miotubular mueren en la infancia antes de recibir un diagnóstico formal . Cuando sea posible, la biopsia muscular y las pruebas genéticas pueden ser útiles incluso después de una muerte neonatal, ya que la información de diagnóstico puede ayudar con la planificación familiar y el asesoramiento genético , así como también en el diagnóstico preciso de cualquier pariente que también pueda tener la misma anomalía genética. [ cita requerida ]
Historia
En 1966, el Dr. Spiro (un neurólogo de la ciudad de Nueva York) publicó un informe médico de un niño con miopatía , que tras una biopsia muscular , mostró que los núcleos de las células musculares estaban ubicados en el centro de las células musculares, en lugar de su normal ubicación de la periferia. [5] La apariencia nuclear le recordó la apariencia de núcleo en el centro durante la etapa "miotubular" del desarrollo embrionario . Así, acuñó el término "miopatía miotubular". Spiro especuló que el desarrollo muscular embrionario que había visto en el niño se debía a la detención del crecimiento durante la fase miotubular, lo que provocaba la miopatía. [ cita requerida ]
Más de tres décadas después, no se comprende completamente si esta teoría sobre el desarrollo muscular embrionario detenido (o retrasado) es correcta. Algunas investigaciones sugieren que esta teoría puede ser aceptable para la miopatía miotubular de inicio infantil (mutaciones en el gen MTM1 en el cromosoma X ) pero puede no ser aceptable para las formas autosómicas de miopatía centronuclear, [6] mientras que otras investigaciones sugieren que la detención del crecimiento mecanismo puede ser responsable de todas las formas de MTM y CNM. [7] Independientemente de si la miopatía es causada por la detención en la etapa "miotubular", por razones históricas, el nombre miopatía miotubular persiste y es ampliamente aceptado. [8]
Como referencia al término miopatía miotubular (MTM), cuando se determinó que una anomalía genética en el cromosoma X estaba involucrada en un porcentaje sustancial de individuos con apariencia miotubular / centronuclear en la biopsia muscular , los investigadores llamaron al segmento genético MTM1. De manera similar, la proteína producida típicamente por ese gen se llama " miotubularina ". [ cita requerida ]
Abogacía
Hay varios grupos de defensa globales que trabajan en estrecha colaboración para educar a las familias recientemente afectadas sobre las pautas de atención. La Fundación Joshua Frase es un recurso integral para las pautas de atención de las miopatías centronucleares. En los Estados Unidos , los niños con miopatías congénitas a menudo reciben servicios de terapia a través de Programas de Intervención Temprana (EIP, que brindan servicios desde el nacimiento hasta los 3 años) administrados por el estado de residencia. Después de que el niño cumple 3 años, los servicios de educación especial se brindan bajo la Ley federal de educación para individuos con discapacidades (IDEA, y las miopatías son elegibles cuando se clasifican en condiciones que causan debilidad muscular). IDEA está destinada a proteger los derechos de cada estudiante discapacitado a recibir una educación pública gratuita y apropiada (FAPE) en el ambiente menos restrictivo (lo que idealmente significa integrado con compañeros de clase sin discapacidad). [ cita requerida ]
Las miopatías centronucleares involucran patología en los músculos esqueléticos, generalmente sin afectación cerebral o déficits cognitivos. Aun así, las deficiencias motoras (debilidad y deficiencias asociadas) pueden obstaculizar la capacidad del individuo para acceder al plan de estudios educativo (por ejemplo, dificultades para levantar o cargar libros, dificultades para agarrar un instrumento de escritura, dificultades de resistencia durante la jornada escolar, etc.). Además, las infecciones respiratorias recurrentes pueden resultar en días escolares perdidos. [ cita requerida ]
Terminología
Aunque todas las formas de miopatía centronuclear se consideran raras, la forma más conocida de CNM es la miopatía miotubular (MTM). (Los términos "miopatía centronuclear" y "miopatía miotubular" a veces se equiparan). [9]
Literalmente, una miopatía es una enfermedad del tejido muscular en sí. Myo se deriva de la palabra músculo y pathos significa enfermedad. Hay docenas de miopatías diferentes y las miopatías no son las únicas afecciones que pueden causar debilidad muscular. Otras enfermedades pueden causar debilidad tales como condiciones médicas que afectan a sitios fuera del propio músculo, incluyendo problemas en el cerebro (tales como derrame cerebral , parálisis cerebral , esclerosis múltiple ), o problemas en la médula espinal y / o en el nervio (tales como polio y la médula atrofia muscular ). [ cita requerida ]
Referencias
- ^ Laporte J, Biancalana V, Tanner S, Kress W, Schneider V, Wallgren-Pettersson C, Herger F, Buj-Bello A, Blondeau F, Liechti-Gallati S, Mandel J (2000). "Mutaciones de MTM1 en miopatía miotubular ligada al cromosoma X". Hum Mutat . 15 (5): 393–409. doi : 10.1002 / (SICI) 1098-1004 (200005) 15: 5 <393 :: AID-HUMU1> 3.0.CO; 2-R . PMID 10790201 .
- ^ Bitoun M, Maugenre S, Jeannet P, Lacène E, Ferrer X, Laforêt P, Martin J, Laporte J, Lochmüller H, Beggs A, Fardeau M, Eymard B, Romero N, Guicheney P (2005). "Las mutaciones en dynamin 2 causan miopatía centronuclear dominante" (PDF) . Nat Genet . 37 (11): 1207–1209. doi : 10.1038 / ng1657 . PMID 16227997 . S2CID 37842933 .
- ^ Lehesjoki A, Sankila E, Miao J, Somer M, Salonen R, Rapola J, de la Chapelle A (1990). "Miopatía miotubular neonatal ligada al cromosoma X: una recombinación detectada con cuatro marcadores de ADN polimórfico de Xq28" . J Med Genet . 27 (5): 288–91. doi : 10.1136 / jmg.27.5.288 . PMC 1017077 . PMID 1972196 .
- ^ a b c Análisis de MTM1 para miopatía miotubular Archivado el 4 de septiembre de 2006 en la Wayback Machine de The University of Chicago Genetic Services.
- ^ Spiro A, Shy G, Gonatas N (1966). "Miopatía miotubular. Persistencia del músculo fetal en un adolescente". Arch Neurol . 14 (1): 1-14. doi : 10.1001 / archneur.1966.00470070005001 . PMID 4954227 .
- ^ Miopatía miotubular, herencia mendeliana en línea autosómica dominante en el hombre, OMIM. Universidad Johns Hopkins, Baltimore, MD.
- ^ Manta P, Mamali I, Zambelis T, Aquaviva T, Kararizou E, Kalfakis N (2006). "Estudio inmunocitoquímico de proteínas citoesqueléticas en miopatías centronucleares". Acta Histochem . 108 (4): 271–6. doi : 10.1016 / j.acthis.2006.05.004 . PMID 16893562 .
- ^ Pierson C, Tomczak K, Agrawal P, Moghadaszadeh B, Beggs A (2005). "Miopatías miotubulares y centronucleares ligadas al cromosoma X" . J Neuropathol Exp Neurol . 64 (7): 555–64. doi : 10.1097 / 01.jnen.0000171653.17213.2e . PMID 16042307 .
- ^ " miopatía centronuclear " en el Diccionario médico de Dorland
enlaces externos
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre miopatía miotubular ligada al cromosoma X o miopatía centronuclear
Clasificación | D
|
---|---|
Recursos externos |
|