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| Datos clinicos | |
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| Pronunciación | / ˌ k l ɔːr d aɪ . ə z ɪ p ɒ k s aɪ d / |
| Nombres comerciales | Librium, otros |
| AHFS / Drugs.com | Monografía |
| MedlinePlus | a682078 |
| Vías de administración | Vía intramuscular |
| Código ATC | |
| Estatus legal | |
| Estatus legal |
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| Datos farmacocinéticos | |
| Metabolismo | Hígado |
| Vida media de eliminación | 5-30 horas (metabolito activo desmetildiazepam 36-200 horas: otros metabolitos activos incluyen oxazepam ) |
| Excreción | Riñón |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| Tablero CompTox ( EPA ) |
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| Tarjeta de información ECHA | 100.000.337 |
| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C 16 H 14 Cl N 3 O |
| Masa molar | 299,76 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) |
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Sonrisas
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InChI
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| (verificar) | |
El clordiazepóxido , nombre comercial Librium entre otros, es un medicamento sedante e hipnótico de la clase de las benzodiazepinas ; se utiliza para tratar la ansiedad , el insomnio y los síntomas de abstinencia del alcohol y otras drogas.
El clordiazepóxido tiene una vida media de media a larga , pero su metabolito activo tiene una vida media muy larga. El fármaco tiene propiedades amnésicas , anticonvulsivas , ansiolíticas , hipnóticas , sedantes y relajantes del músculo esquelético . [1]
El clordiazepóxido fue patentado en 1958 y aprobado para uso médico en 1960. [2] Fue la primera benzodiazepina que se sintetizó y el descubrimiento del clordiazepóxido fue por pura casualidad. [3] El clordiazepóxido y otras benzodiazepinas se aceptaron inicialmente con una amplia aprobación pública, pero se siguieron con una amplia desaprobación pública y recomendaciones de pautas médicas más restrictivas para su uso. [4]
Usos médicos [ editar ]
El clordiazepóxido está indicado para el tratamiento a corto plazo (2 a 4 semanas) de la ansiedad que es grave e incapacitante o que somete a la persona a una angustia inaceptable. También está indicado como tratamiento para el manejo del síndrome de abstinencia alcohólica aguda . [5]
A veces se puede recetar para aliviar los síntomas del síndrome del intestino irritable combinado con bromuro de clidinio como medicamento de dosis fija, Librax . [6]
Contraindicaciones [ editar ]
Se debe evitar el uso de clordiazepóxido en personas con las siguientes condiciones:
- Miastenia gravis
- Intoxicación aguda con alcohol, narcóticos u otras sustancias psicoactivas.
- Ataxia
- Hipoventilación severa
- Glaucoma agudo de ángulo estrecho
- Deficiencias hepáticas graves (la hepatitis y la cirrosis hepática reducen la eliminación en un factor de 2)
- Apnea del sueño severa
- Hipersensibilidad o alergia a cualquier fármaco de la clase de las benzodiazepinas.
El clordiazepóxido generalmente se considera una benzodiazepina inapropiada para los ancianos debido a su larga vida media de eliminación y los riesgos de acumulación. [7] Las benzodiazepinas requieren precauciones especiales si se usan en personas de edad avanzada, embarazadas, niños, personas dependientes del alcohol o las drogas y personas con trastornos psiquiátricos comórbidos . [8]
Embarazo [ editar ]
La investigación sobre la seguridad de las benzodiazepinas durante el embarazo es limitada y se recomienda que el uso de benzodiazepinas durante el embarazo se base en si los beneficios superan los riesgos. Si se usa clordiazepóxido durante el embarazo, los riesgos se pueden reducir mediante el uso de la dosis efectiva más baja y durante el menor tiempo posible. Las benzodiazepinas generalmente deben evitarse durante el primer trimestre del embarazo. Se considera que el clordiazepóxido y el diazepam se encuentran entre las benzodiazepinas más seguras para usar durante el embarazo en comparación con otras benzodiazepinas. Los posibles efectos adversos del uso de benzodiazepinas durante el embarazo incluyen aborto , malformaciones , retraso del crecimiento intrauterino , déficits funcionales,carcinogénesis y mutagénesis . También se recomienda precaución durante la lactancia, ya que el clordiazepóxido pasa a la leche materna. [9] [10]
Efectos adversos [ editar ]
Los sedantes y las pastillas para dormir, incluido el clordiazepóxido, se han asociado con un mayor riesgo de muerte. [11] Los estudios tenían muchas limitaciones: posiblemente tendían a sobrestimar el riesgo, como la posible confusión por indicación con otros factores de riesgo; confundir hipnóticos con drogas que tienen otras indicaciones;
Los efectos secundarios comunes del clordiazepóxido incluyen: [12]
- Confusión
- Estreñimiento
- Somnolencia
- Desmayo
- Impulso sexual alterado
- Problemas de higado
- Falta de coordinación muscular
- Irregularidades menstruales leves
- Náusea
- Erupciones o erupciones cutáneas
- Hinchazón debido a la retención de líquidos.
- Ojos y piel amarillos
El clordiazepóxido en estudios con ratones de laboratorio altera el aprendizaje latente. Las benzodiazepinas deterioran el aprendizaje y la memoria a través de su acción sobre los receptores de benzodiazepinas, lo que provoca una disfunción en el sistema neuronal colinérgico en ratones. [13] Más tarde se descubrió que el deterioro de la escopolamina en el aprendizaje era causado por un aumento en la actividad de las benzodiazepinas / GABA (y que las benzodiazepinas no estaban asociadas con el sistema colinérgico). [14] En pruebas de varios compuestos de benzodiazepina, se encontró que el clordiazepóxido causa la reducción más profunda en el recambio de 5HT ( serotonina ) en ratas. La serotonina está estrechamente involucrada en la regulación del estado de ánimo y puede ser una de las causas de los sentimientos de depresión en ratas que usan clordiazepóxido u otras benzodiazepinas. [15]
En septiembre de 2020, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) requirió que la advertencia en el recuadro se actualizara para todos los medicamentos de benzodiazepina para describir los riesgos de abuso, uso indebido, adicción, dependencia física y reacciones de abstinencia de manera consistente en todos los medicamentos de la clase. [dieciséis]
Tolerancia y dependencia [ editar ]
Tolerancia [ editar ]
El uso crónico de benzodiazepinas, como el clordiazepóxido, conduce al desarrollo de tolerancia, con una disminución en el número de sitios de unión a benzodiazepinas en el prosencéfalo del ratón. [17] El Comité de Revisión de Medicamentos, que llevó a cabo una revisión exhaustiva de las benzodiazepinas, incluido el clordiazepóxido, encontró y estuvo de acuerdo con el Instituto de Medicina (EE. UU.) Y las conclusiones de un estudio realizado por la Oficina de Drogas de la Casa Blanca Política y el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas(EE. UU.) - Que había poca evidencia de que el uso prolongado de benzodiazepinas fuera beneficioso en el tratamiento del insomnio debido al desarrollo de tolerancia. Las benzodiazepinas tendieron a perder sus propiedades promotoras del sueño dentro de los 3 a 14 días de uso continuo, y en el tratamiento de la ansiedad, el comité encontró que había poca evidencia convincente de que las benzodiazepinas conservaran su eficacia en el tratamiento de la ansiedad después de 4 meses de uso continuo debido a el desarrollo de la tolerancia. [18]
Dependencia [ editar ]
El clordiazepóxido puede causar dependencia física y lo que se conoce como síndrome de abstinencia de benzodiazepinas . La abstinencia de clordiazepóxido u otras benzodiazepinas a menudo conduce a síntomas de abstinencia que son similares a los que se observan con el alcohol y los barbitúricos . Cuanto más alta sea la dosis y más tiempo se tome el medicamento, mayor será el riesgo de experimentar síntomas de abstinencia desagradables. Sin embargo, los síntomas de abstinencia pueden ocurrir en dosis estándar y también después de un uso a corto plazo. El tratamiento con benzodiazepinas debe suspenderse lo antes posible mediante un régimen de reducción de dosis lento y gradual. [19]
El clordiazepóxido tomado durante el embarazo puede causar un síndrome de abstinencia de benzodiazepinas posnatal . [20]
Sobredosis [ editar ]
Una persona que ha consumido clordiazepóxido en exceso puede presentar algunos de los siguientes síntomas:
- Somnolencia (dificultad para mantenerse despierto)
- Confusión mental
- Hipotension
- Hipoventilación
- Funciones motoras deterioradas
- Reflejos deteriorados
- Coordinación deteriorada
- Equilibrio deteriorado
- Mareo
- Debilidad muscular
- Coma
El clordiazepóxido es un fármaco que con mucha frecuencia está implicado en la intoxicación por fármacos, incluida la sobredosis. [21] La sobredosis de clordiazepóxido se considera una emergencia médica y, en general, requiere la atención inmediata del personal médico. El antídoto para una sobredosis de clordiazepóxido (o cualquier otra benzodiazepina) es flumazenil . El flumazenilo debe administrarse con precaución ya que puede precipitar síntomas de abstinencia graves en personas dependientes de las benzodiazepinas.
Farmacología [ editar ]
El clordiazepóxido actúa sobre los sitios alostéricos de las benzodiazepinas que forman parte del complejo receptor / canal iónico de GABA A y esto da como resultado un aumento de la unión del neurotransmisor inhibidor GABA al receptor de GABA A , lo que produce efectos inhibidores sobre el sistema nervioso central y el cuerpo similares a los efectos de otras benzodiazepinas . [22] El clordiazepóxido es un anticonvulsivo . [23]Existe un almacenamiento preferencial de clordiazepóxido en algunos órganos, incluido el corazón del recién nacido. La absorción por cualquier vía administrada y el riesgo de acumulación aumentan significativamente en el recién nacido. Se recomienda la retirada de clordiazepóxido durante el embarazo y la lactancia, ya que el clordiazepóxido atraviesa rápidamente la placenta y también se excreta en la leche materna. [24] El clordiazepóxido también disminuye la liberación de prolactina en ratas. [25] Las benzodiazepinas actúan a través de sitios de unión micromolares de benzodiazepinas como bloqueadores de los canales de Ca2 + e inhiben significativamente la captación de calcio sensible a la despolarización en preparaciones de terminales nerviosas de animales. [26] El clordiazepóxido inhibe la acetilcolinaliberación en sinaptosomas del hipocampo de ratón in vivo. Esto se ha encontrado midiendo la captación de colina de alta afinidad dependiente de sodio in vitro después del pretratamiento de los ratones in vivo con clordiazepóxido. Esto puede influir en las propiedades anticonvulsivas del clordiazepóxido . [27]
Farmacocinética [ editar ]
El clordiazepóxido es una benzodiazepina de acción prolongada. La vida media del clordiazepóxido es de 5 a 30 horas, pero tiene un metabolito de benzodiazepina activo (desmetildiazepam), que tiene una vida media de 36 a 200 horas. [28] La vida media del clordiazepóxido aumenta significativamente en los ancianos, lo que puede resultar en una acción prolongada así como en la acumulación del fármaco durante la administración repetida. El aclaramiento corporal retardado del metabolito activo de vida media prolongada también ocurre en los mayores de 60 años, lo que prolonga aún más los efectos de los fármacos con una acumulación adicional después de dosis repetidas. [29]
A pesar de su nombre, el clordiazepóxido no es un epóxido ; se forman a partir de diferentes raíces.
Historia [ editar ]
El clordiazepóxido (inicialmente llamado metaminodiazepóxido ) fue la primera benzodiazepina que se sintetizó a mediados de la década de 1950. La síntesis se derivó del trabajo sobre una clase de tintes, quinazolona-3-óxidos. [ cita requerida ] Fue descubierto por accidente cuando en 1957 las pruebas revelaron que el compuesto tenía un relajante hipnótico , ansiolítico y muscularefectos. "La historia del desarrollo químico de Librium y Valium fue contada por Sternbach. La serendipia involucrada en la invención de esta clase de compuestos fue igualada por los ensayos y errores de los farmacólogos en el descubrimiento de la actividad tranquilizante de las benzodiazepinas. El descubrimiento de Librium en 1957 se debió en gran parte al trabajo dedicado y la capacidad de observación de un técnico talentoso, Beryl Kappell. Durante unos siete años había estado examinando compuestos mediante pruebas simples en animales para determinar la actividad relajante muscular ... " [30] Tres años después, clordiazepóxido se comercializó como un medicamento benzodiazepínico terapéutico bajo la marca Librium. Después del clordiazepóxido, en 1963 el diazepamllegó al mercado bajo la marca Valium, y fue seguido por muchos más compuestos de benzodiazepina en los años y décadas posteriores. [31]
En 1959 fue utilizado por más de 2.000 médicos y más de 20.000 pacientes. Se describió como "química y clínicamente diferente de cualquiera de los tranquilizantes, energizantes psíquicos u otras drogas psicoterapéuticas disponibles en la actualidad". Durante los estudios, el clordiazepóxido indujo la relajación muscular y un efecto calmante en animales de laboratorio como ratones, ratas , gatos y perros . El miedo y la agresión se eliminaron en dosis mucho más pequeñas que las necesarias para producir hipnosis. El clordiazepóxido es similar al fenobarbital en sus propiedades anticonvulsivas . Sin embargo, carece de los efectos hipnóticos de los barbitúricos . Las pruebas con animales se llevaron a cabo en el Zoológico de Boston y elZoológico de San Diego . Cuarenta y dos pacientes ingresados en el hospital por alcoholismo agudo y crónico y diversas psicosis y neurosis fueron tratados con clordiazepóxido. En la mayoría de los pacientes, la ansiedad , la tensión y la excitación motora se "redujeron efectivamente". Los resultados más positivos se observaron entre los pacientes alcohólicos . Se informó que el clordiazepóxido redujo las úlceras y los problemas dermatológicos , ambos relacionados con factores emocionales. [32]
En 1963, se aprobó el uso del diazepam (Valium), una versión "simplificada" del clordiazepóxido, principalmente para contrarrestar los síntomas de ansiedad. Los problemas relacionados con el sueño se trataron con nitrazepam (Mogadon), que se introdujo en 1972, temazepam (Restoril), que se introdujo en 1979, y flurazepam (Dalmane), que se introdujo en 1975. [33]
Uso recreativo [ editar ]
En 1963, Carl F. Essig del Centro de Investigación de Adicciones del Instituto Nacional de Salud Mental declaró que el meprobamato , la glutetimida , el etinamato , el etclorvinol , la metiprilona y el clordiazepóxido como fármacos cuya utilidad "difícilmente puede ser cuestionada". Sin embargo, Essig etiquetó estos “productos más nuevos” como “drogas de adicción”, como los barbitúricos , cuyas cualidades formadoras de hábito eran más conocidas. Mencionó un estudio de 90 días de clordiazepóxido, que concluyó que la tasa de accidentes automovilísticos entre 68 usuarios era 10 veces mayor de lo normal. La dosis diaria de los participantes varió de 5 a 100 miligramos. [34]
El clordiazepóxido es una droga de posible uso indebido y con frecuencia se detecta en muestras de orina de consumidores de drogas a quienes no se les ha recetado la droga. [35]
Situación legal [ editar ]
A nivel internacional, el clordiazepóxido es una droga controlada de la Lista IV según la Convención sobre Sustancias Psicotrópicas . [36]
Toxicidad [ editar ]
Animal [ editar ]
Las pruebas de laboratorio que evaluaron la toxicidad del clordiazepóxido, nitrazepam y diazepam en los espermatozoides de ratones encontraron que el clordiazepóxido producía toxicidades en los espermatozoides, incluidas anomalías que implicaban tanto la forma como el tamaño de la cabeza del esperma. El nitrazepam, sin embargo, provocó anomalías más profundas que el clordiazepóxido. [37]
Disponibilidad [ editar ]
El clordiazepóxido está disponible en varias formas de dosificación, solo o en combinación con otros medicamentos, en todo el mundo. En combinación con clidinio como NORMAXIN-CC y en combinación con diciclomina como NORMAXIN para IBS, y con el antidepresivo Amitriptilina como Limbitrol. [38]
Ver también [ editar ]
- Síndrome de abstinencia de alcohol
- Efectos del uso prolongado de benzodiazepinas
- Síndrome de abstinencia de benzodiazepinas
- Dependencia de benzodiazepinas
- Benzodiazepina
Referencias [ editar ]
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Este artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .Enlaces externos [ editar ]
- Rx-List.com - Clordiazepóxido
- Inchem.org - Clordiazepóxido
- Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .: Portal de información sobre medicamentos: clordiazepóxido