En el campo de la biología molecular , un correpresor es una molécula que reprime la expresión de genes . [1] En los procariotas , los correpresores son moléculas pequeñas, mientras que en los eucariotas , los correpresores son proteínas . Un correpresor no se une directamente al ADN , sino que regula indirectamente la expresión génica al unirse a los represores .
Un correpresor regula negativamente (o reprime) la expresión de genes al unirse y activar un factor de transcripción represor . El represor, a su vez, se une a la secuencia del operador de un gen (segmento de ADN al que se une un factor de transcripción para regular la expresión del gen), bloqueando así la transcripción de ese gen.
Función
Procariotas
En procariotas , el término correpresor se usa para denotar el ligando activador de una proteína represora . Por ejemplo, el represor de triptófano de E. coli (TrpR) solo puede unirse al ADN y reprimir la transcripción del operón trp cuando su correpresor triptófano está unido a él. TrpR en ausencia de triptófano se conoce como un aporepresor y es inactivo para reprimir la transcripción de genes. [2] El operón Trp codifica las enzimas responsables de la síntesis de triptófano. Por lo tanto, TrpR proporciona un mecanismo de retroalimentación negativa que regula la biosíntesis de triptófano.
En resumen, el triptófano actúa como correpresor de su propia biosíntesis. [3]
Eucariotas
En eucariotas , un correpresor es una proteína que se une a factores de transcripción . [4] En ausencia de correpresores y en presencia de coactivadores , los factores de transcripción regulan positivamente la expresión génica. Los coactivadores y correpresores compiten por los mismos sitios de unión en los factores de transcripción. Un segundo mecanismo por el cual los correpresores pueden reprimir el inicio de la transcripción cuando se unen a complejos de factor de transcripción / ADN es mediante el reclutamiento de histonas desacetilasas que catalizan la eliminación de grupos acetilo de los residuos de lisina . Esto aumenta la carga positiva de las histonas, lo que refuerza la atracción electrostática entre las histonas cargadas positivamente y el ADN cargado negativamente, lo que hace que el ADN sea menos accesible para la transcripción. [5] [6]
En los seres humanos se conocen de varias docenas a varios cientos de correpresores, dependiendo del nivel de confianza con el que se pueda realizar la caracterización de una proteína como correpresores. [7]
Ejemplos de correpresores
NCoR
El NCoR ( correpresor del receptor nuclear) se une directamente a los dominios D y E de los receptores nucleares y reprime su actividad transcripcional. [8] [9] [10] Las histonas desacetilasas de clase I son reclutadas por NCoR a través de SIN3 y NCoR se une directamente a las histonas desacetilasas de clase II . [8] [10] [11]
Mediador silenciador del receptor de hormonas tiroideas y retinoides
SMRT (mediador silenciador del ácido retinoico y receptor de la hormona tiroidea), también conocido como NCoR2 , es un SRC-1 (coactivador-1 del receptor de esteroides) empalmado alternativamente . [8] [9] Se ve afectada negativa y positivamente por la fosforilación de MAPKKK (proteína quinasa quinasa quinasa activada por mitógenos) y la fosforilación de la caseína quinasa 2, respectivamente. [8] SMRT tiene dos mecanismos principales: primero, similar a NCoR, SMRT también recluta histonas desacetilasas de clase I a través de SIN3 y se une directamente a histonas desacetilasas de clase II . [8] En segundo lugar, se une y secuestra componentes de la maquinaria transcripcional general, tales como factor de transcripción II B . [8] [10]
Papel en los procesos biológicos
Se sabe que los correpresores regulan la transcripción a través de diferentes estados de activación e inactivación. [12] [13]
NCoR y SMRT actúan como un complejo correpresor para regular la transcripción al activarse una vez que se une el ligando. [12] [13] [14] [15] Los knockouts de NCoR resultaron en la muerte del embrión, lo que indica su importancia en el desarrollo del sistema eritrocítico, tímico y neural. [15] [16]
Las mutaciones en ciertos correpresores pueden resultar en la desregulación de señales. [13] SMRT contribuye al desarrollo del músculo cardíaco, con la eliminación del complejo que resulta en un músculo menos desarrollado y un desarrollo inadecuado. [13]
También se ha descubierto que NCoR es un importante punto de control en procesos como la inflamación y la activación de macrófagos . [15]
La evidencia reciente también sugiere el papel del correpresor RIP140 en la regulación metabólica de la homeostasis energética. [14]
Significación clínica
Enfermedades
Dado que los correpresores participan y regulan una amplia gama de expresión génica, no es sorprendente que las actividades aberrantes de los correpresores puedan causar enfermedades. [17]
La leucemia mieloide aguda (LMA) es un cáncer de sangre altamente letal que se caracteriza por un crecimiento descontrolado de células mieloides. [18] Dos genes correpresores homólogos, BCOR (correpresor BCL6) y BCORL1, presentan mutaciones recurrentes en pacientes con LMA . [19] [20] BCOR trabaja con múltiples factores de transcripción y se sabe que desempeña funciones reguladoras vitales en el desarrollo embrionario. [18] [19] Los resultados clínicos detectaron mutaciones somáticas de BCOR en ~ 4% de un grupo no seleccionado de pacientes con LMA y ~ 17% en un subconjunto de pacientes que carecen de mutaciones conocidas que causan LMA . [18] [19] De manera similar, BCORL1 es un correpresor que regula los procesos celulares, [21] y se encontró que estaba mutado en ~ 6% de los pacientes con LMA evaluados . [18] [20] Estos estudios señalan una fuerte asociación entre las mutaciones correpresoras y la LMA . La investigación adicional de correpresores puede revelar posibles dianas terapéuticas para la AML y otras enfermedades.
Potencial Terapéutico
Los correpresores presentan muchas vías potenciales para que los medicamentos se dirijan a una amplia gama de enfermedades. [22]
La regulación positiva de BCL6 se observa en cánceres como los linfomas difusos de células B grandes (DLBCL) , [23] [24] [25] [26] cáncer colorrectal , [27] [28] y cáncer de pulmón . [29] [30] El correpresor BCL-6 , SMRT , NCoR y otros correpresores son capaces de interactuar y reprimir transcripcionalmente BCL6 . [23] [24] [25] [26] Se han demostrado compuestos de moléculas pequeñas, como péptidos sintéticos que se dirigen a BCL6 y interacciones correpresoras, [23] [24] así como otros inhibidores de la interacción proteína-proteína, [26] para matar eficazmente las células cancerosas.
El receptor X de hígado activado (LXR) forma un complejo con correpresores para suprimir la respuesta inflamatoria en la artritis reumatoide , lo que convierte a los agonistas de LXR como GW3965 en una estrategia terapéutica potencial. [31] [32] El ácido ursodesoxicólico (UDCA) , al regular al alza la proteína de cremallera de leucina que interactúa con el pequeño heterodímero correpresor, inhibe la expresión de IL-17, una citoquina inflamatoria , y suprime las células Th17, ambas implicadas en la artritis reumatoide . [33] [34] Este efecto depende de la dosis en los seres humanos y se cree que el UCDA es otro posible agente de la terapia de la artritis reumatoide . [33]
Ver también
- Corregulador de transcripción
- TcoF-DB
Referencias
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enlaces externos
- Co-Represor + Proteínas en la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Encabezamientos de temas médicos (MeSH)