Custirsen
Custirsen , alias que incluyen custirsen sódico, OGX-011 y CC-8490, es un fármaco en fase de investigación que se estaba sometiendo a pruebas clínicas para el tratamiento del cáncer. Es un oligonucleótido antisentido (ASO) dirigido a la expresión de clusterina . [1] En el cáncer de próstata metastásico, custirsen no mostró ningún beneficio en la mejora de la supervivencia total. [2] [3]
Custirsen se desarrolló mediante la colaboración de OncoGenex Pharmaceuticals Inc. e Isis. En 2009, OncoGenex Pharmaceuticals Inc. y Teva Pharmaceutical Industries Ltd acordaron desarrollar y comercializar Custirsen.
Un oligonucleótido antisentido (ASO) es una secuencia de ADN de una sola hebra complementaria a una secuencia de ARN mensajero (ARNm) deseada . La terapia antisentido se dirige a secuencias génicas utilizando oligonucleótidos antisentido uniendo el ASO a la hebra de ARNm. Esto crea un complejo inhibidor que reduce los niveles de proteínas plasmáticas al evitar la traducción . [4]
Custirsen es un oligonucleótido antisentido de fosforotioato de segunda generación. Los fosforotioatos son oligonucleótidos con un ion azufre que reemplaza una molécula de oxígeno en la cadena. Tienen una alta actividad antisentido debido a su mayor quiralidad , estabilidad de nucleasas y solubilidad. [5] Los oligonucleótidos de segunda generación son altamente específicos para la secuencia de ARNm diana, lo que aumenta la afinidad del compuesto. Custirsen actúa como un fármaco contra el cáncer al unirse al sitio de inicio del ARNm del gen de la clusterina , reduciendo las concentraciones plasmáticas de la proteína clusterina . La adición sintética de un 2'-metocietiloen cada nucleótido que sujeta el esqueleto de fosforotioato causa: [4]
La clusterina es una regulación positiva en muchos tumores, incluidos los de próstata, mama, pulmón de células no pequeñas, ovario y colorrectal. Se ha relacionado con el desarrollo de tumores agresivos al proteger a las células de la apoptosis . [4] También se regula al alza en respuesta a los tratamientos estándar contra el cáncer, incluida la quimioterapia , la terapia de privación de andrógenos y la radioterapia . Esta resistencia es causada por la inhibición del gen proapoptótico BLC2 , la prevención de la agregación de proteínas y el aumento de NF-KB . [6]
La actividad antiapoptótica de la clusterina para ayudar al crecimiento tumoral se debe a interacciones con complejos de proteínas. Estos incluyen: [4]
