La metilación del ADN es un proceso biológico mediante el cual se agregan grupos metilo a la molécula de ADN . La metilación puede cambiar la actividad de un segmento de ADN sin cambiar la secuencia. Cuando se encuentra en un promotor de genes , la metilación del ADN normalmente actúa para reprimir la transcripción de genes . En los mamíferos, la metilación del ADN es esencial para el desarrollo normal y está asociada con una serie de procesos clave que incluyen la impronta genómica , la inactivación del cromosoma X , la represión de los elementos transponibles , el envejecimiento y la carcinogénesis .
A partir de 2016, se han encontrado dos nucleobases en las que tiene lugar la metilación enzimática natural del ADN: adenina y citosina . Las bases modificadas son N 6 -metiladenina [1] , 5-metilcitosina [2] y N 4 -metilcitosina. [3]
Dos de las cuatro bases del ADN, la citosina y la adenina , pueden metilarse. La metilación de citosina está muy extendida tanto en eucariotas como en procariotas , aunque la tasa de metilación del ADN de citosina puede diferir mucho entre especies: el 14 % de las citosinas están metiladas en Arabidopsis thaliana , del 4 % al 8 % en Physarum , [4] el 7,6 % en Mus musculus , 2,3 % en Escherichia coli , 0,03 % en Drosophila , 0,006 % en Dictyostelium [5] y prácticamente ninguno (0,0002 a 0,0003 %) en Caenorhabditis [6] u hongos comoSaccharomyces cerevisiae y S. pombe (pero no N. crassa ). [7] [8] : 3699 La metilación de adenina se ha observado en bacterias, plantas y recientemente en ADN de mamíferos, [9] [10] pero ha recibido mucha menos atención.
La metilación de la citosina para formar 5-metilcitosina ocurre en la misma posición 5 en el anillo de pirimidina donde se encuentra el grupo metilo de la base de ADN timina ; la misma posición distingue a la timina de la base de ARN análoga uracilo , que no tiene grupo metilo. Desaminación espontánea de 5-metilcitosinalo convierte en timina. Esto da como resultado un desajuste T:G. Los mecanismos de reparación luego lo corrigen de nuevo al par C:G original; alternativamente, pueden sustituir A por G, convirtiendo el par C:G original en un par T:A, cambiando efectivamente una base e introduciendo una mutación. Esta base mal incorporada no se corregirá durante la replicación del ADN ya que la timina es una base de ADN. Si el desajuste no se repara y la célula entra en el ciclo celular, la hebra que lleva la T se complementará con una A en una de las células hijas, de modo que la mutación se vuelve permanente. El uso casi universal de timina exclusivamente en el ADN y uracilo exclusivamente en el ARN puede haber evolucionado como un mecanismo de control de errores, para facilitar la eliminación de los uracilos generados por la desaminación espontánea de la citosina.[11] Se cree que la metilación del ADN, así como muchas de sus ADN metiltransferasas contemporáneas, evolucionaron a partir de la actividad de metilación del ARN primitivo del mundo primitivo y está respaldada por varias líneas de evidencia. [12]
En plantas y otros organismos, la metilación del ADN se encuentra en tres contextos de secuencia diferentes: CG (o CpG ), CHG o CHH (donde H corresponde a A, T o C). Sin embargo, en los mamíferos, la metilación del ADN se encuentra casi exclusivamente en los dinucleótidos CpG, y las citosinas de ambas cadenas suelen estar metiladas. Sin embargo, la metilación no CpG se puede observar en células madre embrionarias , [13] [14] [15] y también se ha indicado en el desarrollo neural . [16] Además, también se observó metilación no CpG en células progenitoras hematopoyéticas , y ocurrió principalmente en un contexto de secuencia CpApC. [17]
El panorama de la metilación del ADN de los vertebrados es muy particular en comparación con otros organismos. En los mamíferos, alrededor del 75% de los dinucleótidos CpG están metilados en las células somáticas [ 18] y la metilación del ADN aparece como un estado predeterminado que debe excluirse específicamente de las ubicaciones definidas. [15] [19] Por el contrario, el genoma de la mayoría de las plantas, invertebrados, hongos o protistas muestra patrones de metilación de "mosaico", en los que solo se apuntan elementos genómicos específicos, y se caracterizan por la alternancia de dominios metilados y no metilados. [20] [21]