Los fosfonatos y los ácidos fosfónicos son compuestos organofosforados que contienen grupos C-PO (OH) 2 o C-PO (OR) 2 (donde R = alquilo , arilo ). Los ácidos fosfónicos, que se manejan típicamente como sales, son generalmente sólidos no volátiles que son poco solubles en disolventes orgánicos, pero solubles en agua y alcoholes comunes. Muchos compuestos comercialmente importantes son los fosfonatos, incluido el glifosato (la molécula activa del herbicida "Roundup") y el etefón , un regulador del crecimiento de las plantas ampliamente utilizado. Los bisfosfonatos son fármacos populares para el tratamiento de la osteoporosis . [1]
En biología y química médica, los grupos fosfonato se utilizan como bioisóteros estables para el fosfato, como en el análogo de nucleótido antivírico Tenofovir , uno de los pilares de la terapia contra el VIH . Y hay indicios de que los derivados de fosfonato son "ligandos prometedores para la medicina nuclear ". [2]
Propiedades básicas
Los fosfonatos presentan centros de fósforo tetraédricos. Están estrechamente relacionados estructuralmente con (y a menudo se preparan a partir de) ácido fosforoso . [3]
Las sales de fosfonato son el resultado de la desprotonación de los ácidos fosfónicos, que son ácidos dipróticos:
- RPO (OH) 2 + NaOH → H 2 O + RPO (OH) (ONa) (fosfonato monosódico)
- RPO (OH) (ONa) + NaOH → H 2 O + RPO (ONa) 2 (fosfonato disódico)
Los ésteres de fosfonato son el resultado de la condensación de ácidos fosfónicos con alcoholes.
Síntesis
Existen varios métodos para la preparación de ácidos fosfónicos y sus sales.
De ácido fosfónico
La mayoría de los procesos comienzan con ácido fosforoso (también conocido como ácido fosfónico, H 3 PO 3 ), explotando su enlace reactivo P-H. [1] [3]
El ácido fosfónico puede alquilarse en las condiciones de Mannich para dar fosfonatos aminometilados, que son útiles como complejantes. Un ejemplo es la preparación industrial de nitrilotris (ácido metilenfosfónico) :
- NH 3 + 3 H 3 PO 3 + 3 CH 2 O → N (CH 2 PO 3 H 2 ) 3 + 3 H 2 O
El ácido fosfónico también puede alquilarse con derivados de ácido acrílico para producir ácidos fosfónicos funcionalizados con carboxilo. Esta reacción es una variante de la adición de Michael :
- CH 2 = CHCO 2 R + 3 H 3 PO 3 → (HO) 2 P (O) CH 2 CH 2 CO 2 R
En el acoplamiento de Hirao, los fosfitos de dialquilo (que también pueden verse como diésteres de ácido fosfónico: (O = PH (OR) 2 ) experimentan una reacción de acoplamiento catalizada por paladio con un haluro de arilo para formar un fosfonato.
Reacción de Michaelis-Arbuzov
Los ésteres fosfónicos se preparan mediante la reacción de Michaelis-Arbuzov . Por ejemplo, el yoduro de metilo cataliza la conversión de trimetilfosfito en el éster fosfonato dimetil metilfosfonato :
- P (OMe) 3 → MePO (OMe) 2
Estos ésteres se pueden hidrolizar al ácido (Me = metilo):
- MePO (OMe) 2 + H 2 O → MePO (OH) 2 + 2 MeOH
En la reacción de Michaelis-Becker , primero se desprotona un diéster de fosfonato de hidrógeno y se alquila el anión resultante.
De tricloruro de fósforo
El ácido vinilfosfónico se puede preparar mediante la reacción de PCl 3 y acetaldehído :
- PCl 3 + CH 3 CHO → CH 3 CH (O - ) PCl+
3
Este aducto reacciona con el ácido acético:
- CH 3 CH (O - ) PCl+
3+ 2 CH 3 CO 2 H → CH 3 CH (Cl) PO (OH) 2 + 2 CH 3 COCl
Este cloruro se somete a deshidrocloración para lograr el objetivo:
- CH 3 CH (Cl) PO (OH) 2 → CH 2 = CHPO (OH) 2 + HCl
En la reacción de Kinnear-Perren, los dicloruros y ésteres de alquilfosfonilo se generan por alquilación de tricloruro de fósforo en presencia de tricloruro de aluminio . Las sales de alquiltriclorofosfonio son productos intermedios: [1]
- PCl 3 + RCl + AlCl 3 → RPCl +
3 + AlCl -
4
El RPCl+
3El producto puede luego descomponerse con agua para producir un dicloruro alquilfosfónico RP (= O) Cl 2 .
Reacciones
Hidrólisis
Los ésteres de fosfonato son generalmente susceptibles de hidrólisis tanto en condiciones ácidas como básicas. La escisión de la unión de PC es más difícil, pero se puede lograr en condiciones agresivas.
- O = PC (OR) 2 + 2 H 2 O → O = PC (OH) 2 + 2 ROH
Reacción de Horner-Wadsworth-Emmons
En la reacción de Horner-Wadsworth-Emmons de dialquilo-fosfonatos se desprotonan para dar estabilizadas carbaniones , que reaccionan con aldehídos para dar E-alquenos con la eliminación de un dialquil fosfato . [4]
Subclases estructurales
Bisfosfonatos
Los compuestos que contienen 2 grupos fosfonato geminal se conocen como bisfosfonatos . Fueron sintetizados por primera vez en 1897 por Von Baeyer y Hofmann y ahora forman la base de una clase importante de medicamentos, utilizados para tratar la osteoporosis y enfermedades similares. Los ejemplos incluyen HEDP (ácido etidrónico o Didronel), que se prepara a partir de ácido fosforoso y anhídrido acético : [1]
- 2 H 3 PO 3 + (CH 3 CO) 2 O → CH 3 C (OH) (PO 3 H 2 ) 2 + CH 3 CO 2 H
Tiofosfonatos
Un grupo tiofosfonato es un grupo funcional relacionado con el fosfonato por sustitución de un átomo de oxígeno por un azufre. Son un componente reactivo de muchos pesticidas y agentes nerviosos . Los tiofosfonatos sustituidos pueden tener 2 isómeros estructurales principales que se unen a través de grupos O o S para dar formas de tiona y tiol, respectivamente. Esta es una propiedad que comparten con grupos funcionales relacionados, como los ácidos tiocarboxílicos y los organotiofosfatos .
Fosfonamidatos
Los fosfonamidatos se relacionan con los fosfonatos mediante la sustitución de un átomo de oxígeno por un nitrógeno. Son un grupo funcional que rara vez se encuentra, el agente nervioso Tabun es un ejemplo.
Ocurrencia en la naturaleza
Los fosfonatos son una de las tres fuentes de ingesta de fosfato en las células biológicas. [ cita requerida ] Los otros dos son fosfato inorgánico y organofosforados.
El ácido fosfonato 2-aminoetilfosfónico de origen natural se identificó por primera vez en 1959 en plantas y muchos animales, donde se localiza en las membranas. Los fosfonatos son bastante comunes entre diferentes organismos, desde procariotas hasta eubacterias y hongos , moluscos , insectos y otros. Fueron reportados por primera vez en suelos naturales por Newman y Tate (1980). El papel biológico de los fosfonatos naturales aún se conoce poco. No se ha encontrado que los bis- o polifosfonatos se produzcan de forma natural.
Se han identificado varias sustancias fosfonatos de productos naturales con propiedades antibióticas . [5] Los antibióticos de productos naturales de fosfonato incluyen fosfomicina, que está aprobada por la FDA para el tratamiento de infecciones del tracto urinario no complicadas , así como varias sustancias investigadas preclínicamente como Fosmidomicina (inhibidor de la isoprenil sintasa), SF-2312 (inhibidor de la glucolítica enzima enolasa , [6] y sustancias de modo de acción desconocido como la alahopcina . Aunque los fosfonatos son profundamente impermeables a las células, los antibióticos fosfonatos de productos naturales son eficaces contra varios organismos, porque muchas especies bacterianas expresan glicerol-3-fosfato y glucosa-6 -importadores de fosfato, que pueden ser secuestrados por antibióticos fosfonatos. Las cepas bacterianas resistentes a la fosfomicina frecuentemente tienen mutaciones que inactivan estos transportadores; sin embargo, tales mutaciones no se mantienen en ausencia de antibiótico debido al costo de aptitud que imponen.
Usos
En 1998, el consumo de fosfonatos fue de 56.000 toneladas en todo el mundo: 40.000 toneladas en Estados Unidos, 15.000 toneladas en Europa y menos de 800 toneladas en Japón. La demanda de fosfonatos crece constantemente al 3% anual.
Quelantes de metales
Desde el trabajo de Gerold Schwarzenbach en 1949, los ácidos fosfónicos se conocen como agentes quelantes eficaces . La introducción de un grupo amina en la molécula para obtener -NH 2 -C-PO (OH) 2 aumenta las capacidades de unión a metales del fosfonato. Ejemplos de tales compuestos son NTMP, EDTMP y DTPMP. Estos fosfonatos son los análogos estructurales del conocido aminopolicarboxilato como el EDTA . La estabilidad de los complejos metálicos aumenta al aumentar el número de grupos de ácido fosfónico. Los fosfonatos son muy solubles en agua, mientras que los ácidos fosfónicos lo son sólo en escasa medida.
Los fosfonatos son agentes quelantes eficaces. Es decir, se unen estrechamente a iones metálicos divalentes y trivalentes, lo que es útil para ablandar el agua . De esta forma, evitan la formación de precipitados insolubles (incrustaciones). La unión de estos ligandos también suprime las propiedades catalíticas de los iones metálicos. Son estables en condiciones difíciles. Por estas razones, un uso industrial importante de los fosfonatos es en aguas de enfriamiento, sistemas de desalinización y en campos petrolíferos para inhibir la formación de incrustaciones. Los fosfonatos también se utilizan regularmente en sistemas de ósmosis inversa como antiincrustantes. Los fosfonatos en los sistemas de agua de refrigeración también sirven para controlar la corrosión del hierro y el acero. En la fabricación de pulpa y papel y en la industria textil sirven como "estabilizadores de blanqueo de peróxido", al quelar metales que podrían inactivar el peróxido. En detergentes se utilizan como una combinación de agente quelante, inhibidor de incrustaciones y estabilizador de blanqueo. Los fosfonatos también se utilizan cada vez más en medicina para tratar trastornos asociados con la formación ósea y el metabolismo del calcio. Además, sirven como portadores de radionúclidos en los tratamientos del cáncer de hueso (ver samario-153-etilendiaminotetrametilenfosfonato ).
Aditivos para hormigón
Los fosfonatos también se utilizan como retardadores de hormigón. [7] [8] Retrasan el tiempo de fraguado del cemento, lo que permite un mayor tiempo para colocar el hormigón o extender el calor de hidratación del cemento en un período de tiempo más largo para evitar temperaturas demasiado altas y las grietas resultantes. También tienen propiedades de dispersión favorables y, por lo tanto, se investigan como una posible nueva clase de superplastificantes. Sin embargo, actualmente, los fosfonatos no están disponibles comercialmente como superplastificantes. Los superplastificantes son aditivos para concreto diseñados para aumentar la fluidez y trabajabilidad del concreto o para disminuir su relación agua-cemento (a / c). Al reducir el contenido de agua en el hormigón, disminuye su porosidad, mejorando así las propiedades mecánicas (resistencia a la compresión y tracción) y la durabilidad del hormigón (menores propiedades de transporte de agua, gas y solutos). [9]
Medicamento
En medicina, los fosfonatos y bisfosfonatos se usan comúnmente como inhibidores de enzimas que utilizan fosfatos y difosfatos como sustratos. Más notablemente, estas enzimas incluyen aquellas que producen los intermedios de la biosíntesis del colesterol. [10]
Los análogos de nucleótidos de fosfonato , como el tenofovir , el cidofovir y el adefovir, son medicamentos antivirales críticos que, en diversas formas de profármacos, se utilizan para el tratamiento del VIH , la hepatitis B y otros.
Usos de nicho
Junto con los organosilicatos, los fosfonatos también se utilizan para tratar la "muerte súbita del roble", que es causada por el eucariota Phytophthora ramorum, similar a un hongo .
Toxicología
La toxicidad de los fosfonatos para los organismos que viven en el agua es baja. Los valores reportados para LC 48 horas 50 valores para peces son entre 0,1 y 1,1 mM. Además, el factor de bioconcentración para los peces es muy bajo.
Biodegradacion
En la naturaleza, las bacterias juegan un papel importante en la degradación de los fosfonatos. [11] Debido a la presencia de fosfonatos naturales en el medio ambiente, las bacterias han desarrollado la capacidad de metabolizar los fosfonatos como fuentes de nutrientes. Algunas bacterias usan fosfonatos como fuente de fósforo para su crecimiento. Algunas bacterias también pueden utilizar aminofosfonatos como única fuente de nitrógeno. Los polifosfonatos utilizados en la industria difieren mucho de los fosfonatos naturales como el ácido 2-aminoetilfosfónico, porque son mucho más grandes, tienen una carga negativa alta y forman complejos con metales. Las pruebas de biodegradación con lodos de plantas de tratamiento de aguas residuales municipales con HEDP y NTMP no mostraron indicios de degradación. Una investigación de HEDP, NTMP, EDTMP y DTPMP en pruebas de biodegradación estándar tampoco logró identificar ninguna biodegradación. Sin embargo, se observó que en algunas pruebas, debido a la alta proporción de lodo a fosfonato, se observó la eliminación de la sustancia de prueba de la solución observada como pérdida de COD. Este factor se atribuyó a la adsorción más que a la biodegradación. Sin embargo, se han aislado cepas bacterianas capaces de degradar aminopolifosfonatos y HEDP en condiciones limitadas de P de suelos, lagos, aguas residuales, lodos activados y compost.
"No se observa biodegradación de los fosfonatos durante el tratamiento del agua, pero la fotodegradación de los complejos de Fe (III) es rápida. Los aminopolifosfonatos también se oxidan rápidamente en presencia de Mn (II) y se forman oxígeno y productos de degradación estables que se han detectado en las aguas residuales . La falta de información sobre los fosfonatos en el medio ambiente está relacionada con problemas analíticos de su determinación a concentraciones traza en aguas naturales. Los fosfonatos están presentes principalmente como complejos de Ca y Mg en aguas naturales y, por lo tanto, no afectan la especiación ni el transporte de metales ". [12] Los fosfonatos interactúan fuertemente con algunas superficies, lo que resulta en una remoción significativa en los sistemas técnicos y naturales.
Compuestos de fosfonato
- Tenofovir alafenamida : un profármaco del análogo de nucleótidos Tenofovir, fundamental para el tratamiento del VIH.
- AMPA: ácido aminometilfosfónico , producto de degradación del glifosato
- Ácido vinilfosfónico : monómero
- Metilfosfonato de dimetilo (DMMP), uno de los diésteres de fosfonato más simples
- Ácido etidrónico (HEDP): ácido 1-hidroxietiliden-1,1-difosfónico, utilizado en detergentes, tratamiento de aguas, cosméticos y productos farmacéuticos.
- ATMP : Aminotris (ácido metilenfosfónico), agente quelante
- EDTMP : Etilendiaminotetra (ácido metilenfosfónico), agente quelante
- TDTMP: tetrametilendiaminotetra (ácido metilenfosfónico), agente quelante
- HDTMP: Hexametilendiaminotetra (ácido metilenfosfónico), agente quelante
- DTPMP : dietilentriaminopenta (ácido metilenfosfónico), agente quelante
- PBTC: ácido fosfonobutanotricarboxílico
- PMIDA: ácido N- (fosfonometil) iminodiacético
- CEPA: ácido 2-carboxietilfosfónico
- HPAA: ácido 2-hidroxifosfonocarboxílico
- AMP: Aminotris (ácido metilenfosfónico)
- BPMG: N , N -Bis (fosfonometil) glicina
- Glifosato : un herbicida agrícola común
- Foscarnet : para el tratamiento del herpes
- Perzinfotel : para el tratamiento del accidente cerebrovascular
- SF2312 : un inhibidor de la enolasa antibiótico fosfonato de producto natural
- Selfotel : un fármaco experimental abandonado para el accidente cerebrovascular
Ver también
- Compuestos organofosforados
- Óxido de fosfina - OPR 3
- Fosfinita - P (OR) R 2
- Fosfonito - P (OR) 2 R
- Fosfito - P (OR) 3
- Fosfinato - OP (OR) R 2
- Fosfato - OP (OR) 3
Referencias
- ^ a b c d Svara, J .; Weferling, N .; Hofmann, T. "Compuestos de fósforo, orgánicos", en Enciclopedia de química industrial de Ullmann , Wiley-VCH, Weinheim, 2008. doi : 10.1002 / 14356007.a19_545.pub2 .
- ↑ Pazderová, Lucia; David, Tomáš; Hlinová, Veronika; Plutnar, Jan; Kotek, Jan; Lubal, Přemysl; Kubíček, Vojtěch; Hermann, Petr (15 de junio de 2020). "Ciclamo de puente cruzado con brazos colgantes de fosfonato y fosfinato: quelantes para radioisótopos de cobre con complejación rápida" . Química inorgánica . 59 (12): 8432–8443. doi : 10.1021 / acs.inorgchem.0c00856 . ISSN 0020-1669 .
- ^ a b Química moderna de fosfonatos por Philippe Savignac y Bogdan Iorga, CRC Press, Boca Raton, FL, 2003. ISBN 0-8493-1099-7
- ^ Boutagy, John; Thomas, Richard (febrero de 1974). "Síntesis de olefinas con carbaniones de fosfonato orgánico". Revisiones químicas . 74 (1): 87–99. doi : 10.1021 / cr60287a005 .
- ^ Ju KS, Doroghazi JR, Metcalf WW (2014). "Descubrimiento de productos naturales de fosfonato habilitado por la genómica y sus vías biosintéticas" . J. Ind. Microbiol. Biotechnol . 41 (2): 345–356. doi : 10.1007 / s10295-013-1375-2 . PMC 3946943 . PMID 24271089 .
- ^ Leonard PG, Satani N, Maxwell D, Lin YH, Hammoudi N, Peng Z, Pisaneschi F, Link TM, Lee GR, Sun D, Prasad BA, Di Francesco ME, Czako B, Asara JM, Wang YA, Bornmann W, DePinho RA, Muller FL (diciembre de 2016). "SF2312 es un inhibidor de fosfonato natural de enolasa" . Biología química de la naturaleza . 12 (12): 1053–1058. doi : 10.1038 / nchembio.2195 . PMC 5110371 . PMID 27723749 .
- ^ Ramachandran, VS; Lowery, MS; Wise, T .; Polomark, GM (1993). "El papel de los fosfonatos en la hidratación del cemento Portland" . Materiales y Estructuras . 26 (7): 425–432. doi : 10.1007 / BF02472943 . ISSN 0025-5432 . S2CID 97857221 .
- ^ Collier, Nicholas C .; Milestone, Neil B .; Travis, Karl P .; Gibb, Fergus.GF (2016). "El efecto de los retardadores orgánicos en el espesamiento y fraguado de la lechada durante la eliminación profunda de residuos radiactivos de alto nivel en pozos" . Avances en energía nuclear . 90 : 19-26. doi : 10.1016 / j.pnucene.2016.02.021 . ISSN 0149-1970 .
- ^ Flatt, R .; Schober, I. (2012). "Superplastificantes y reología del hormigón". Comprensión de la reología del hormigón . págs. 144–208. doi : 10.1533 / 9780857095282.2.144 . ISBN 9780857090287.
- ^ Wiemer, AJ; Hohl, RJ; Wiemer, DF (junio de 2009). "Las enzimas intermedias del metabolismo isoprenoide como dianas contra el cáncer". Agentes contra el cáncer en química medicinal . 9 (5): 526–42. doi : 10.2174 / 187152009788451860 . PMID 19519294 .
- ^ Huang J, Su Z, Xu Y (noviembre de 2005). "La evolución de las vías degradativas de fosfonato microbiano". Revista de evolución molecular . 61 (5): 682–90. Código bibliográfico : 2005JMolE..61..682H . doi : 10.1007 / s00239-004-0349-4 . PMID 16245012 . S2CID 13414302 .
- ^ Nowack Bernd (2003). "Química ambiental de los fosfonatos". Investigación del agua . 37 (11): 2533-2546. doi : 10.1016 / S0043-1354 (03) 00079-4 . PMID 12753831 .
Otras lecturas
- Newman RH, Tate KR (1980). "Suelo caracterizado por resonancia magnética nuclear 31 P". Comunicaciones en ciencia del suelo y análisis de plantas . 11 : 835–842. doi : 10.1080 / 00103628009367083 .
- Abhimanyu S. Paraskar y Arumugam Sudalai (2006). "Una nueva Cu (OTf) 2 mediada por síntesis de alto rendimiento de tres componentes de α-aminofosfonatos" (PDF) . Arkivoc (1838EP): 183–9.[ enlace muerto permanente ]
- Singh R, Nolan SP (noviembre de 2005). "Síntesis de ésteres de fósforo por transesterificación mediada por carbenos N -heterocíclicos (NHC)". Comunicaciones químicas (43): 5456–8. doi : 10.1039 / b509783e . PMID 16261245 .