Los bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARA), también llamados antagonistas de los receptores de angiotensina (AT1) o sartanes, son un grupo de medicamentos antihipertensivos que actúan bloqueando los efectos de la hormona angiotensina II (Ang II) en el cuerpo, reduciendo así la presión arterial . Su estructura es similar a la de Ang II y se unen a los receptores de Ang II como inhibidores, por ejemplo, [T24 de Rhys Healthcare].
Los ARA son fármacos de uso generalizado en el ámbito clínico actual, siendo sus principales indicaciones la hipertensión leve a moderada , la insuficiencia cardíaca crónica , la prevención secundaria de accidentes cerebrovasculares y la nefropatía diabética . [1]
El descubrimiento y desarrollo de ARB es un ejemplo demostrativo del diseño moderno de fármacos racionales y de cómo el diseño puede utilizarse para obtener un mayor conocimiento de los sistemas fisiológicos , en este caso, la caracterización de los subtipos de receptores de Ang II. [2]
Historia
En 1898, el fisiólogo Robert Tigerstedt y su alumno, Per Bergman, experimentaron con conejos inyectándolos con extractos de riñón. Sus resultados sugirieron que los riñones producían una proteína , a la que llamaron renina , que provocó un aumento de la presión arterial. En la década de 1930, Goldblatt realizó experimentos en los que restringió el flujo sanguíneo renal en perros; descubrió que los riñones isquémicos secretaban de hecho una sustancia química que causaba vasoconstricción . En 1939, se descubrió que la renina no causaba el aumento de la presión arterial, sino que era una enzima que catalizaba la formación de las sustancias responsables, a saber, angiotensina I (Ang I) y Ang II. [3]
En la década de 1970, los científicos observaron por primera vez que la Ang II dañaba el corazón y los riñones, y las personas con altos niveles de actividad de la renina en plasma tenían un mayor riesgo de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. [4] Con la introducción de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) a fines de la década de 1970, se confirmó que la Ang II desempeña un papel importante en la regulación de la presión arterial y el equilibrio de electrolitos y líquidos. [5]
Antes de eso, se habían hecho intentos para desarrollar antagonistas del receptor de Ang II útiles e inicialmente, el foco principal estaba en los análogos de péptidos de angiotensina . La saralasina y otros análogos de Ang II eran potentes bloqueadores del receptor de Ang II, pero el principal problema era la falta de biodisponibilidad oral . [2]
A principios de la década de 1980 se observó que una serie de derivados del ácido imidazol-5- acético disminuían las respuestas de la presión arterial a la Ang II en ratas. Más tarde se descubrió que dos compuestos, S-8307 y S-8308, eran antagonistas no peptídicos del receptor de Ang II altamente específicos y prometedores, pero utilizando modelos moleculares se vio que sus estructuras tendrían que imitar más de cerca el farmacóforo de Ang II. Las modificaciones estructurales se hicieron y el activo por vía oral, potentes y selectivos no peptídicos AT 1 bloqueador del receptor de losartán fue desarrollado. En 1995, losartán fue aprobado para uso clínico en los Estados Unidos y desde entonces se han aprobado seis ARA adicionales. [6] Estos fármacos son conocidos por sus excelentes perfiles de efectos secundarios , que los ensayos clínicos han demostrado que son similares a los de los placebos . [7]
El receptor de angiotensina II
Las acciones de Ang II están mediadas por receptores de angiotensina, AT 1 y AT 2 . Estos receptores son miembros de la familia de receptores acoplados a proteína G, que son siete hélices transmembrana , conectadas mediante el intercambio de bucles extracelulares e intracelulares . [8] [9]
Cada receptor acoplado a proteína G se acopla a una proteína G específica que conduce a la activación de un sistema efector especial. AT 1 receptores son, por ejemplo acoplado principalmente a través de la G q / 11 grupo de G-proteínas . [9]
Se han descrito dos receptores de angiotensina más, AT 3 y AT 4 , pero aún se desconoce su función. [10]
Distribución en el cuerpo
Los receptores AT 1 se encuentran principalmente en el corazón, las glándulas suprarrenales , el cerebro, el hígado y los riñones. [10] [11] Su función principal es regular la presión arterial, así como el equilibrio de líquidos y electrolitos.
Los receptores AT 2 se expresan en gran medida en el feto en desarrollo, pero disminuyen rápidamente después del nacimiento. [10] En el adulto, los receptores AT 2 están presentes solo en niveles bajos y se encuentran principalmente en el corazón, las glándulas suprarrenales, el útero, los ovarios, los riñones y el cerebro. [4] [11]
Funciones
La mayoría de las acciones conocidas de Ang II están mediadas por los receptores AT 1 , por ejemplo , vasoconstricción , liberación de aldosterona , reabsorción renal de sodio y secreción de vasopresina . El receptor AT 2 también participa en la regulación de la presión arterial y la función renal , pero media los efectos antagonistas en comparación con el receptor AT 1 . [8] [10] [11] [12]
Bolsillos de encuadernación
La Ang II se une a los receptores AT 1 a través de varios sitios de unión . [1] El sitio de unión primario está en la región extracelular del receptor AT 1 donde Ang II interactúa con residuos en el extremo N-terminal del receptor AT 1 y su primer y tercer bucle extracelular. Las hélices transmembrana también contribuyen a la unión a través del grupo carboxilo C-terminal que interactúa con Lys 199 en la parte superior de la hélice 5 del receptor; consulte la figura 1 para obtener más detalles. [8] El puente iónico formado entre Lys 199 y el grupo carboxilo terminal del residuo Phe 8 de Ang II es muy probablemente estabilizado por el residuo Trp 253 . Además, Phe 259 y Asp 263 en la hélice transmembrana 6 y Lys 102 y Ser 105 en la región externa de la hélice transmembrana 3 también se han implicado en la unión de Ang II. Esta región posiblemente puede participar en la estabilización de la ratificación del receptor y en la formación del bolsillo de unión intramembrana. [8] [13]
Mecanismo de acción
La presión arterial y la homeostasis de líquidos y electrólitos están reguladas por el sistema renina-angiotensina-aldosterona . [1] La renina , una enzima liberada por los riñones, convierte la proteína plasmática inactiva angiotensinógeno en angiotensina I (Ang I). Luego, la Ang I se convierte en Ang II con la enzima convertidora de angiotensina (ECA), ver figura 2. La Ang II en el plasma luego se une a los receptores AT. [6]
Los ARA bloquean la última parte de la vía renina-angiotensina y bloquean la vía más específicamente que los inhibidores de la ECA . [1]
El receptor AT 1 interviene en la Ang II para provocar un aumento de la contractilidad cardíaca , la reabsorción de sodio y la vasoconstricción, que conducen a un aumento de la presión arterial. Al bloquear los receptores AT 1 , los ARB conducen a una presión arterial más baja. [14]
Se logra una inhibición insuperable del receptor AT 1 cuando la respuesta máxima de Ang II no se puede restaurar en presencia de ARB, sin importar cuán alta sea la concentración de Ang II. [6] Los bloqueadores del receptor de angiotensina pueden inhibir el receptor de una manera competitiva superable, competitiva insuperable o no competitiva, dependiendo de la velocidad a la que se disocian del receptor. [1]
Descubrimiento y desarrollo de fármacos
Desarrollo de saralasin a losartan y eprosartan
Para obtener una descripción general simple del desarrollo de ARB, consulte la figura 3.
Debido a la saralasina , el primer antagonista de Ang II , y al desarrollo del primer inhibidor de la ECA captopril , se reconoció en general que los antagonistas del receptor de Ang II podrían ser prometedores como agentes antihipertensivos eficaces . [2] [7]
Saralasin se desarrolló a principios de la década de 1970 y es un octapéptido análogo de Ang II, donde los aminoácidos Asp 1 , Ile 5 y Phe 8 han sido reemplazados por Ser 1 , Val 5 y Ala 8 , respectivamente. [7] La saralasina no estaba biodisponible por vía oral , tenía una acción de corta duración y mostraba actividad agonista parcial y, por lo tanto, no era adecuada como fármaco. [2]
Por lo tanto, el objetivo era desarrollar una sustancia no peptídica más pequeña con características similares de inhibición y unión. En ese momento, un grupo de DuPont ya había comenzado la selección de imitadores no peptídicos de Ang II utilizando sustancias existentes de bibliotecas químicas. [2]
Los investigadores de Takeda descubrieron en 1982 los antagonistas débiles no peptídicos de Ang II S-8307 y S-8308 de un grupo de derivados del ácido 1- bencilimidazol -5-acético. [7] S-8307 y S-8308 tienen una potencia moderada , una acción de corta duración y una biodisponibilidad oral limitada; sin embargo, son antagonistas selectivos y competitivos del receptor AT 1 sin actividad agonista parcial. [1] Un grupo de DuPont postuló que tanto las derivaciones Ang II como Takeda estaban unidas en el mismo sitio receptor. [7] Estas dos sustancias sirvieron como compuestos principales para una mayor optimización de los bloqueadores del receptor AT 1 . [1]
Usando estudios de resonancia magnética nuclear sobre la estructura espacial de Ang II, los científicos de DuPont descubrieron que las estructuras de Takeda tenían que agrandarse en una posición particular para parecerse más al péptido mucho más grande Ang II. [2] Se utilizó un modelo informático para comparar S-8308 y S-8307 con Ang II y se vio que Ang II contiene dos residuos ácidos cerca del extremo NH 2 . Estos grupos no fueron imitados por los conductores de Takeda y, por lo tanto, se planteó la hipótesis de que habría que añadir grupos funcionales ácidos a los compuestos.
El 4-carboxi-derivado EXP-6155 tenía una actividad de unión diez veces mayor que la del S-8308, lo que reforzó aún más esta hipótesis . [7]
Reemplazando el grupo 4-carboxi por un resto 2-carboxi-benzamido, se sintetizó el compuesto EXP-6803. Tenía una afinidad de unión muy aumentada, pero solo era activo cuando se administraba por vía intravenosa .
Sustitución de la 2-carboxi-benzamido-grupo con un 2-carboxi- fenilo -Grupo creó la lipófilo bifenilo que contiene EXP-7711, que exhibe buena actividad oral, pero ligeramente menos afinidad por el AT 1 receptor. [1]
Luego, el grupo carboxilo polar se reemplazó con un grupo tetrazol más lipófilo para aumentar aún más la biodisponibilidad oral y la duración de la acción y el compuesto así formado se denominó losartán. Este desarrollo tuvo lugar en 1986 y losartán se convirtió en el primer fármaco antagonista de Ang II exitoso , aprobado como tal en los Estados Unidos en 1995 y comercializado por Merck . [1] [7]
Este desarrollo fue un programa extenso y se estima que el proceso desde las estructuras de Takeda hasta la sustancia final, losartán, tomó más de cincuenta años-persona de trabajo en pruebas biológicas y modificaciones químicas. [2] Esto representa una excelente inversión dado que un estudio reciente estimó que la administración de losartán en la Unión Europea puede reducir los costos de atención médica en 2.500 millones de euros en 3.5 años. [15]
SmithKline Beecham desarrolló eprosartán en 1992 con una ventaja diferente, optimización de S-8308. El eprosartán no tiene una estructura de bifenil-metilo, pero para imitar el extremo C-terminal de Ang II, se reemplazó el grupo de ácido 5-acético. con un un ácido -thienylacrylic y un 4-carboxi-resto. [7] El eprosartán es un antagonista AT 1 selectivo, potente y competitivo y su unión a los receptores AT 1 es rápida, reversible, saturable y de alta afinidad. [1] [4]
Desarrollo de losartán a otros fármacos
Losartán, valsartán , candesartán , irbesartán , telmisartán y olmesartán contienen todos un grupo bifenilmetilo .
Losartán se metaboliza parcialmente a su metabolito del ácido 5- carboxílico EXP 3174, que es un antagonista del receptor AT 1 más potente que su compuesto original [16] y ha sido un modelo para el desarrollo continuo de varios otros ARB. [1]
Valsartan, candesartan e irbesartan se desarrollaron en 1990.
El valsartán, comercializado por primera vez por Novartis , es un ARB no heterocíclico , en el que el imidazol de losartán ha sido reemplazado por un aminoácido acilado . [1]
Irbesartan fue desarrollado por Sanofi Research y tiene una acción más prolongada que el valsartán y losartán y tiene un anillo de imidazolinona donde un grupo carbonilo funciona como un aceptor de enlaces de hidrógeno en lugar del grupo hidroximetilo en losartán. Irbesartan es un inhibidor no competitivo. [4]
Candesartan cilexetil (TCV 116) es un benzimidazol que fue desarrollado en Takeda y es un profármaco de éster carbonato . In vivo , se convierte rápidamente en el correspondiente ácido 7-carboxílico, candesartán, que es mucho más potente. En la interacción del candesartán con el receptor AT 1 , el grupo carboxilo del anillo de bencimidazol juega un papel importante. El candesartán y su profármaco tienen efectos reductores de la presión arterial más fuertes que EXP 3174 y losartán. [1]
Telmisartan, que fue descubierto y desarrollado en 1991 por Boehringer Ingelheim , tiene ácido carboxílico como grupo ácido bifenílico. Tiene la vida media de eliminación más larga de los BRA o aproximadamente 24 horas. [4]
Olmesartan medoxomil fue desarrollado por Sankyo en 1995 y es el ARB más nuevo en el mercado, comercializado en 2002. Es un profármaco de éster como candesartan cilexetil. In vivo, el profármaco se hidroliza completa y rápidamente a la forma ácida activa, olmesartán (RNH-6270). Tiene un grupo hidroxi isopropilo conectado al anillo imidazol además del grupo carboxilo. [1]
Relación farmacóforo y estructura-actividad
Farmacóforo
Hay tres grupos funcionales que son las partes más importantes para la bioactividad de los BRA; consulte la figura 1 para obtener más detalles.
El primero es el anillo de imidazol que se une a los aminoácidos en la hélice 7 ( Asn 295 ). El segundo grupo es el grupo bifenil-metilo que se une a los aminoácidos en ambas hélices 6 y 7 ( Phe 301 , Phe 300 , Trp 253 y His 256 ). El tercero es el grupo tetrazol que interactúa con los aminoácidos en las hélices 4 y 5 ( Arg 167 y Lys 199 ).
El grupo tetrazol ha sido reemplazado con éxito por un grupo ácido carboxílico como es el caso del telmisartán. [1] [7] [8] [17]
Relación estructura-actividad (SAR)
La mayoría de los BRA tienen el mismo farmacóforo, por lo que la diferencia en sus efectos bioquímicos y fisiológicos se debe principalmente a diferentes sustituyentes . La actividad de un fármaco depende de su afinidad por el sitio del sustrato y del tiempo que se une al sitio. Los sustituyentes lipófilos como el grupo alquilo lineal en la posición 2 del anillo imidazol junto con el grupo bifenil-metilo, se asocian con bolsas hidrófobas del receptor. Un grupo ácido como tetrazol, CO 2 H o NHSO 2 CF 3 en la posición 1 del grupo bifenil-metilo se unirá a una posición básica en el receptor y son necesarios para una potente actividad antagonista . [18]
En valsartán, el anillo de imidazol de losartán ha sido reemplazado por un aminoácido acilado. [4]
Se han probado varios sustituyentes en las posiciones 4 y 5 del anillo de imidazol. Los grupos cloro e hidroximetilo conectados a estas posiciones en losartán probablemente no sean de mucha importancia en la unión del receptor, ya que los otros ARB no poseen estos grupos funcionales y tienen afinidades de unión comparables o mejores que las de losartán. Irbesartan tiene un grupo carbonilo en la posición 5, que funciona como un aceptor de enlaces de hidrógeno en lugar del grupo hidroximetilo de losartán, lo que resulta en una unión más prolongada al receptor. [1] [4] [18]
La estructura de eprosartán es el que más difiere de los otros ARBs, el grupo bifenilo-metil usual ha sido sustituido por un carboxi bencilo grupo que imita más de cerca la fenólico de restos de Tyr 4 grupo de Ang II. Este cambio da como resultado una unión más fuerte al receptor, pero los efectos bioquímicos y fisiológicos no mejoran significativamente. [1]
Telmisartan tiene un ácido carboxílico en la posición 2 del grupo bifenil-metilo y es más potente que el análogo tetrazol. [1]
Se ha informado que los imidazoles que tienen grupos hidroximetilo y carboxi en la posición 4 y 5, poseen una potente actividad antagonista, causada por los enlaces de hidrógeno y la hidrofilicidad del grupo hidroximetilo. [18]
También se ha informado que un grupo hidroxi en la posición 4 en el anillo de imidazol, juega un papel importante en la afinidad de unión y compensa la desventaja de la lipofilicidad del voluminoso grupo alquilo. [18]
Estos resultados muestran que un grupo hidroxialquilo de tamaño mediano, como CHMeOH y CMe 2 OH, es favorable para el sustituyente de la posición 4 en el anillo de imidazol. Además, el grupo ionizable es favorable para la afinidad de unión. [18]
Candesartan y olmesartan tienen la mayor afinidad por los receptores AT 1 , seguidos de irbesartan y eprosartan. Valsartan, telmisartan y EXP 3174 tienen afinidades similares que son aproximadamente diez veces menores que las del candesartan. Losartan tiene la menor afinidad. [6] La afinidad de los ARB por el receptor AT 2 es generalmente mucho menor (o alrededor de 10,000 veces menor) que para el subtipo AT 1 . Por lo tanto, permiten la estimulación sin obstáculos del receptor AT 2 . [19]
Comparación de fármacos y farmacocinética
Droga | Vida media biológica [h] | Enlace proteico [%] | Biodisponibilidad [%] | Renal / hepática aclaramiento de [%] | Efecto de la comida | Dosis diaria [mg] |
---|---|---|---|---|---|---|
Losartán | 2 | 98,7 | 33 | 10/90 | Mínimo | 50-100 |
EXP 3174 | 6-9 | 99,8 | - | 50/50 | - | - |
Candesartán | 9 | > 99 | 15 | 60/40 | No | 4-32 |
Valsartán | 6 | 95 | 25 | 30/70 | 40-50% disminuido en | 80-320 |
Irbesartan | 11-15 | 90-95 | 70 | 1/99 | No | 150-300 |
Telmisartan | 24 | > 99 | 42-58 | 1/99 | No | 40-80 |
Eprosartán | 5 | 98 | 13 | 30/70 | No | 400-800 |
Olmesartán | 14-16 | > 99 | 29 | 40/60 | No | 10-40 |
Fuentes: [4] [7] [19] [20] [21] |
Los ARA tienen un gran índice terapéutico y, por lo tanto, su biodisponibilidad oral (en su mayoría baja) no parece tener importancia clínica. [7] Como puede verse en la tabla 1, estos fármacos se unen en gran medida a las proteínas plasmáticas y, por lo tanto, la administración oral una vez al día debería proporcionar suficientes efectos antihipertensivos . [1] Alrededor del 14% del losartán ingerido por vía oral se metaboliza a su metabolito ácido 5-carboxílico EXP 3174. Como se mencionó anteriormente, el candesartán cilexetilo y el olmesartán medoxomilo son profármacos de ésteres inactivos que se hidrolizan completamente a sus formas activas por las esterasas durante la absorción desde el aparato tracto . Estos tres metabolitos son antagonistas del receptor AT 1 más potentes que sus profármacos . Los otros BRA no tienen metabolitos activos. [1] [6]
Todos los ARB, excepto valsartán y olmesartán, son metabolizados de alguna manera por la enzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) , que se encuentra en el hígado humano. CYP2C9 es, por ejemplo, responsable de la metabolización de losartán a EXP 3174 y de la lenta metabolización de valsartán y candesartán a sus metabolitos inactivos. Por otro lado, el telmisartán se metaboliza en parte por glucuronidación y el olmesartán se excreta como fármaco inalterado. [22] Telmisartan es el único BRA que puede atravesar la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, puede inhibir los efectos mediados centralmente de la Ang II, contribuyendo a un mejor control de la presión arterial. [1]
Todos los BRA tienen el mismo mecanismo de acción y las diferencias en su potencia pueden estar relacionadas con sus diferentes perfiles farmacocinéticos . Se han realizado algunas comparaciones clínicas directas y el candesartán, irbesartán y telmisartán parecen ser ligeramente más eficaces que losartán para reducir la presión arterial. [4] Esta diferencia puede estar relacionada con diferentes fuerzas de actividad a nivel del receptor, como la duración y la fuerza de la unión al receptor. [21]
ARB en desarrollo
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/9/9c/Pratosartan.svg/220px-Pratosartan.svg.png)
Varios ARB nuevos no peptídicos se encuentran en ensayos clínicos o se encuentran en etapas preclínicas de desarrollo. Entre estos se encuentran embusartan (BAY 10-6734 o BAY 10-6734), KRH-594, fonsartan (HR 720) y pratosartan (KT3-671). [1] El pratosartán, por ejemplo, tiene una estructura novedosa: un anillo de siete miembros que lleva un resto oxo (C = O) fusionado al anillo de imidazol (figura 4), y su afinidad por el receptor AT 1 es aproximadamente 7 veces más alto que el de losartán. [1] El propósito del grupo oxo es similar al de los grupos de ácido carboxílico en otros ARB. [23]
También se están investigando otros atributos de los ARA, como los efectos positivos del telmisartán sobre el metabolismo de los lípidos y la glucosa y los efectos del losartán en la reducción de los niveles de ácido úrico . [23] Estos efectos pueden dar lugar a nuevas indicaciones para estos fármacos, pero se necesitan más investigaciones.
Ver también
- Descubrimiento y desarrollo de inhibidores de renina
Referencias
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w Aulakh GK, Sodhi RK, Singh M; Sodhi; Singh (agosto de 2007), "Una actualización sobre los antagonistas del receptor de angiotensina no peptídicos y moduladores RAAS relacionados", Life Sci. , 81 (8): 615–39, doi : 10.1016 / j.lfs.2007.06.007 , PMID 17692338CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
- ^ a b c d e f g Adam, M. (2005), "Integración de la investigación y el desarrollo: el surgimiento del diseño racional de fármacos en la industria farmacéutica" (PDF) , Estudios en Historia y Filosofía de las Ciencias Biológicas y Biomédicas , 36 (3): 513–37, doi : 10.1016 / j.shpsc.2005.07.003 , PMID 16137601
- ^ Van Epps, HL (2005). "Harry Goldblatt y el descubrimiento de la renina" . Revista de Medicina Experimental . 201 (9): 1351. doi : 10.1084 / jem.2019fta . ISSN 0022-1007 . PMC 2213196 . PMID 15940810 .
- ^ a b c d e f g h yo Burnier, M .; Brunner, HR (2000), "Antagonistas del receptor de angiotensina II", Lancet , 355 (9204): 637–645, doi : 10.1016 / S0140-6736 (99) 10365-9 , PMID 10696996[ enlace muerto permanente ]
- ^ Nicolaï, E .; Curé, G .; Goyard, J .; Kirchner, M .; Teulon, JM; Versigny, A .; Cazes, M .; Vironeoddos, A .; Caussade, F .; et al. (1995), "Síntesis y actividad antagonista del receptor de angiotensina II de derivados de pirimidina unidos a C", European Journal of Medicinal Chemistry , 30 (5): 365-375, doi : 10.1016 / 0223-5234 (96) 88246-8
- ^ a b c d e Goodman & Gilman Las bases farmacológicas de la terapéutica 11ª ed. ( Renina y angiotensina ; Jackson EK, 789-821) Editores; Brunton LL, Lazo JS, Parker KL Nueva York McGraw Hill 2006. ISBN 0-07-142280-3
- ^ a b c d e f g h i j k Descubrimiento de fármacos basados en análogos (O ptimización de la terapia antihipertensiva mediante bloqueadores de los receptores de angiotensina ; Farsang, C., Fisher, J., p.157-167) Editores; Fischer, J., Ganellin, R. Wiley-VCH 2006. ISBN 978-3-527-31257-3
- ^ a b c d e De Gasparo, M .; Catt, KJ; Inagami, T .; Wright, JW; Unger, Th. (2000), "Unión Internacional de Farmacología. XIII. Los receptores de angiotensina II" , Reseñas farmacológicas , 52 (3): 415-472, PMID 10977869
- ^ a b Hunyady, L .; Ji, H .; Jagadeesh, G .; Zhang, M .; Gáborik, Z .; Mihalik, B .; Catt, K (1998), "Dependencia de la función del receptor de angiotensina AT1 en residuos de asparagina adyacentes en la séptima hélice transmembrana", Molecular Pharmacology , 54 (2): 427–434, doi : 10.1124 / mol.54.2.427 , PMID 9687585 , S2CID 12034239
- ^ a b c d Dihn, DT; Frauman, AG; Johnston, CI; Fabiani, ME (2001), "Receptores de angiotensina: distribución, señalización y función", Clinical Science , 100 (5): 481–492, doi : 10.1042 / CS20000263 , PMID 11294688
- ^ a b c Matsubara, H. (1998), "Papel fisiopatológico del receptor de angiotensina II tipo 2 en enfermedades cardiovasculares y renales", Circulation Research , 83 (12): 1182-1191, doi : 10.1161 / 01.RES.83.12.1182 , PMID 9851935
- ^ Vinson, GP; Ho, MM; Puddefoot, JR (1995), "La distribución de los receptores de angiotensina II tipo 1 y los sistemas tisulares de renina-angiotensina", Molecular Medicine Today , 1 (1): 35-39, doi : 10.1016 / 1357-4310 (95) 80018 -2 , PMID 9415136
- ^ Clément, M .; Martin, SS; Beaulieu, M .; Chamberland, C .; Lavigne, P .; Leduc, R .; Guillemette, G; Escher, E (2005), "Determinación del entorno del bolsillo de unión al ligando del receptor hAT1 de angiotensina II mediante un ensayo de proximidad de metionina", Journal of Biological Chemistry , 280 (29): 27121-27129, doi : 10.1074 / jbc.M413653200 , PMID 15890659
- ^ Levy, BI (2005), "Cómo explicar las diferencias entre los moduladores del sistema de renina y angiotensina", American Journal of Hypertension , 18 (9 Pt 2): 134-141, doi : 10.1016 / j.amjhyper.2005.05.005 , PMID 16125050
- ^ Gerth, WC; Remuzzi, G .; et, al .; Hannedouche, Thierry; Martínez-Castelao, Alberto; Shahinfar, Shahnaz; Carides, George W .; Brenner, Barry (2002), "Losartan reduce la carga y el costo de la ESRD: Implicaciones para la salud pública del estudio RENAAL para la Unión Europea" , Kidney International , 62 (82): S68 – S72, doi : 10.1046 / j.1523- 1755.62.s82.14.x , PMID 12410859
- ^ Sachinidis, Agapios; Ko, Yon; Weisser, Peter; zu BricBkwedde, Maria-Katharina Meyer; Düsing, Rainer; Christian, Roger; Wieczorek, Andreas J .; Vetter, Hans (1993). "EXP3174, un metabolito de losartán (MK954, DuP753) es más potente que losartán en el bloqueo de las respuestas inducidas por angiotensina II en las células del músculo liso vascular". Revista de hipertensión . 11 (2): 155-162. doi : 10.1097 / 00004872-199302000-00007 . ISSN 0263-6352 . PMID 8385175 .
- ^ Miura, S .; Kiya, Y .; Kanasawa, T .; Imaizumi, S .; Fujino, M .; Matsuo, Y .; Karnik, SS; Saku, K (2008), "Interacciones de enlace diferencial de agonistas inversos del receptor de angiotensina II tipo 1 en la estabilización del estado inactivo", Journal of Molecular Endocrinology , 22 (1): 139-146, doi : 10.1210 / me.2007-0312 , PMC 2725753 , PMID 17901125
- ^ a b c d e Yanagiasawa, H .; Amemiya, Y .; Kanazaki, T .; Shimoji, Y .; Fujimoto, K .; Kitahara, Y .; Sada, T .; Mizuno, M .; Ikeda, M .; Miyamoto, S .; Furukawa, Y .; Koike, H. (1996), "Antagonistas no peptídicos del receptor de angiotensina II: síntesis, actividades biológicas y relaciones estructura-actividad de ácidos imidazol-5-carboxílicos que llevan sustituyentes alquilo, alquenilo e hidroxialquilo en la posición 4 y sus compuestos relacionados" , Journal of Medicinal Chemistry , 39 (1): 323–338, doi : 10.1021 / jm950450f , PMID 8568823
- ^ a b Brousil, JA; Burke, JM (2003), "Olmesartan Medoxomil: An Angiotensin II-Receptor Blocker", Clinical Therapeutics , 25 (4): 1041-1055, doi : 10.1016 / S0149-2918 (03) 80066-8 , PMID 12809956[ enlace muerto permanente ]
- ^ Brunner, HR (2002), "The new oral angiotensin II antagonist olmesartan medoxomil: a concise overview", Journal of Human Hypertension , 16 (2): 13–16, doi : 10.1038 / sj.jhh.1001391 , PMID 11967728 , ProQuest 219966061
- ^ a b Zusman, RM; Jullien, V; Lemetayer, P; Jarnier, P; Clementy, J (1999), "¿Hay diferencias entre los bloqueadores de los receptores de angiotensina?", American Journal of Hypertension , 12 (2 Pt 1): 231-235, doi : 10.1016 / S0895-7061 (99) 00116-8 , PMID 10090354[ enlace muerto permanente ]
- ^ Kamiyama, E .; Yoshigae, Y .; Kasuya, A .; Takei, M .; Kurihara, A .; Ikeda, T. (2007), "Efectos inhibidores de los bloqueadores del receptor de angiotensina sobre la actividad de CYP2C9 en microsomas hepáticos humanos" , Metabolismo y farmacocinética de fármacos , 22 (4): 267-275, doi : 10.2133 / dmpk.22.267 , PMID 17827781
- ^ a b Ogihara, T .; Saruta, T .; Shimamoto, K .; Matsuoka, H .; Rakugi, H. (2008), "Eficacia clínica de un nuevo bloqueador del receptor de angiotensina II tipo 1, pratosartán, en pacientes hipertensos" , Hypertension Research , 31 (2): 281-287, doi : 10.1291 / hypres.31.281 , PMID 18360048