Este artículo trata sobre el descubrimiento y desarrollo de antiandrógenos o antagonistas del receptor de andrógenos (AR) .
En la década de 1960 se descubrió el primer antiandrógeno. Los antiandrógenos antagonizan el receptor de andrógenos (AR) y, por lo tanto, bloquean los efectos biológicos de la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT). Los antiandrógenos son importantes para los hombres con enfermedades que responden a las hormonas, como el cáncer de próstata , la hiperplasia prostática benigna (BHP), el acné , la seborrea , el hirsutismo y la alopecia androgénica . Los antiandrógenos se utilizan principalmente para el tratamiento de enfermedades de la próstata. [1] [2] [3] La investigación de 2010 sugiere que los RA podrían estar relacionados con la progresión de la enfermedad decáncer de mama triple negativo y carcinoma de los conductos salivales [4] y que los antiandrógenos pueden potencialmente usarse para tratarlo. [5] [6]
A partir de 2010, los [actualizar]antiandrógenos son moléculas pequeñas y pueden ser esteroides o no esteroides dependiendo de la química del ligando . Los antiandrógenos esteroides comparten una estructura esteroidea similar, mientras que los antiandrógenos no esteroides (AINE) pueden tener farmacóforos estructuralmente distintivos . Solo se dispone de un número limitado de compuestos para uso clínico a pesar de que se ha descubierto e investigado una gran variedad de compuestos antiandrógenos. [2]
Historia
A principios del siglo XX se estableció una relación entre la hipófisis , los testículos y la próstata . El médico estadounidense Charles Brenton Huggins descubrió que la castración o la administración de estrógenos provocaban atrofia glandular en los hombres, que podría revertirse con la re-administración de andrógenos. En 1941 Huggins trató a pacientes con cáncer de próstata mediante ablación de andrógenos con castración o terapia con estrógenos; se logró el efecto beneficioso de la ablación de andrógenos en el cáncer de próstata metastásico , por lo que recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1966. [1]
Se hizo evidente que la ablación de andrógenos por sí sola no era suficiente para curar a los pacientes con cáncer de próstata avanzado. A finales de la década de 1960, se descubrió y caracterizó el receptor de andrógenos (AR). El cribado de bibliotecas químicas para los bloqueadores de AR condujo al descubrimiento del primer antiandrógeno, la ciproterona . A continuación, se añadió un grupo acetato a la ciproterona y se creó acetato de ciproterona . En la década de 1970, se descubrió el antiandrógeno flutamida . En 1989, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) lo aprobó para su uso en el tratamiento del cáncer de próstata. En 1995, se aprobó la bicalutamida y la nilutamida un año después. [1] [7]
Receptor de andrógenos
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El AR pertenece a la subfamilia de receptores de esteroides de la superfamilia de receptores nucleares . Su función está regulada por la unión de andrógenos, que inicia cambios secuenciales de conformación del receptor que afectan las interacciones receptor- proteína y receptor-ADN. Los andrógenos endógenos son principalmente testosterona y DHT. [8] [9] [10] [11] AR se expresa en células de una amplia gama de tejidos, en todo el cuerpo, más allá de los órganos sexuales primarios y secundarios. [12]
El gen AR tiene más de 90 kb de longitud y codifica una proteína de 919 aminoácidos . Sólo un gen AR se ha identificado en seres humanos que se encuentra en el cromosoma X . Comprende cuatro regiones principales, ver figura 1: [2] [3] [7] [8]
- Dominio N-terminal (NTD) que cumple una función moduladora.
- Dominio de unión al ADN (DBD) que reconoce y se une a los elementos de respuesta de andrógenos (ARE) en la secuencia del gen diana.
- Dominio de unión al ligando (LBD) que es responsable del reconocimiento y unión del ligando.
- Una pequeña región de bisagra entre DBD y LBD.
Se han identificado dos funciones en AR que tienen papeles críticos en la regulación de la transactivación del gen diana , la función de activación N-terminal 1 (AF1) y la función de activación C-terminal 2 (AF2). AF1 es independiente del ligando y juega el papel principal en la transactivación del gen diana. El AF2 depende de un ligando y solo muestra una función limitada. [8] [10]
Mecanismo de acción
El AR libre se localiza principalmente en el citoplasma , como un receptor de esteroides típico, y se asocia con un complejo de proteínas de choque térmico (HSP) a través de interacciones con LBD. Los andrógenos, ya sean agonistas o antagonistas, se colocan en el bolsillo de unión al ligando (LBP) del AR citosólico y se unen al LBD, ver figura 2. El AR pasa por una serie de cambios conformacionales y las HSP se disocian del AR. El AR transformado sufre dimerización , fosforilación y se transloca al núcleo. El receptor translocado luego se une a los elementos de respuesta a andrógenos (ARE) en el promotor del gen sensible a andrógenos, una secuencia de consenso ubicada en sentido ascendente o descendente del sitio de inicio de la transcripción (TSS) de los genes diana de AR. El reclutamiento de otros cofactores de transcripción (incluidos los coactivadores y correpresores) y la maquinaria transcripcional general asegura aún más la transactivación de la expresión génica regulada por AR . Todos estos complicados procesos son iniciados por los cambios conformacionales inducidos por ligando en el LBD. El reclutamiento específico de ligando de correguladores podría ser crucial para la actividad agonista o antagonista de los ligandos AR. La unión del ADN también es necesaria para la expresión génica regulada por AR, también conocida como función genética genómica clásica de AR. [7] [8] [10]
Desarrollo de antiandrógenos
La ciproterona es un antiandrógeno esteroide que inhibe competitivamente la unión de testosterona o DHT a AR. La ciproterona se une a los AR que expresan las células de cáncer de próstata, así como a los AR que se expresan en el hipotálamo y la pituitaria. Por lo tanto, la ciproterona bloquea la retroalimentación negativa de los andrógenos a nivel hipotalámico-pituitario que conduce a un aumento de los niveles séricos de la hormona luteinizante (LH). Este aumento de los niveles de LH provoca un aumento de los niveles de testosterona en suero y, en última instancia, disminuye la capacidad de la ciproterona para competir por la unión de AR y bloquear la estimulación androgénica . [1] [7]
El acetato de ciproterona se desarrolló para superar este problema. Se forma agregando un grupo acetato a la ciproterona, ver figura 3. El acetato de ciproterona tiene un modo de acción dual ya que compite directamente con la DHT por unirse a AR, pero también inhibe la secreción de gonadotropinas . Por lo tanto, reduce los niveles de andrógenos, estrógenos y LH. [1] [7] El acetato de ciproterona actúa directamente como un antiandrógeno en las células del cáncer de próstata y también funciona para disminuir indirectamente los niveles de testosterona en suero. Este último causa las limitaciones del acetato de ciproterona, que son efectos centrales sobre la secreción de andrógenos, con la consiguiente pérdida de libido y potencia sexual. Varios informes también afirman que el acetato de ciproterona causa hiperplasia hepática . Estos efectos secundarios dieron a las compañías farmacéuticas el incentivo para buscar NSAA "puros" alternativos que no tuvieran estos efectos secundarios. [1] Los antiandrógenos puros bloquean el receptor de andrógenos sin ejercer ninguna actividad agonista o hormonal. [3]
La flutamida se convirtió en el primer AINE en ser probado clínicamente. Posteriormente se desarrollaron los AINE bicalutamida y nilutamida. Las supuestas ventajas de estos compuestos eran que no afectaban la libido o la potencia como los otros compuestos de acción central en desarrollo, los agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) y el acetato de ciproterona. Pero esta teoría no resultó ser cierta. Estos AINE finalmente cruzaron la barrera hematoencefálica , como el acetato de ciproterona, lo que condujo a un aumento posterior de los niveles séricos de testosterona. [1]
Flutamida
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La flutamida es un análogo de arilpropionamida con propiedades antiandrogénicas puras, como se ve en la figura 4. Se absorbe completamente en el tracto gastrointestinal después de la administración oral y sufre un extenso metabolismo de primer paso a su forma activa, 2-hidroxiflutamida, y producto de hidrólisis , 3-trifluorometil-4 -nitroanilina. [7] [9] [10] La hidroxiflutamida es un antagonista de AR más potente que la flutamida in vivo , con mayor afinidad de unión por el AR. La hidroxiflutamida tiene una vida media de eliminación de aproximadamente 8 horas en humanos. La hidrólisis del enlace amida representa la principal vía metabólica de este metabolito activo . Al revertir el efecto estimulante de la DHT sobre el peso de la próstata ventral, la flutamida es aproximadamente 2 veces más potente que el acetato de ciproterona. La hidroxiflutamida tiene una afinidad de unión relativamente baja a la AR y, por lo tanto, generalmente se usa en dosis altas para lograr un bloqueo completo de la AR en la terapia. [9] [13]
Nilutamida
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La nilutamida es un análogo de la flutamida de hidantoína nitroaromática , como se ve en la figura 5. [9] [10] La nilutamida se elimina exclusivamente por metabolismo, principalmente por reducción del grupo nitro aromático . Aunque se identificó la hidrólisis de una de las funciones carbonilo de la imidazolindiona, es mucho menos susceptible al metabolismo hepático que el enlace amida de la hidroxuflutamida. Esto da como resultado una vida media más prolongada de la nilutamida en humanos de 2 días. No obstante, el radical libre de aniones nitro formado durante la reducción de nitro todavía podría estar asociado con hepatotoxicidad en humanos, especialmente cuando se utilizan dosis relativamente altas empleadas para el bloqueo de andrógenos. [9] La nilutamida causa efectos secundarios que limitan su uso, como neumonitis y retraso en la adaptación a la oscuridad. [7]
Bicalutamida
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La bicalutamida es un análogo de la arilpropionamida, que se ve en la figura 6. [9] [10] Ha reemplazado a la flutamida y la nilutamida como el antiandrógeno de primera elección para el tratamiento del cáncer de próstata. La bicalutamida no es tan hepatotóxica como la flutamida y la nilutamida y tiene una vida media más larga, de 6 días en humanos, que permite la administración una vez al día en dosis más bajas. La bicalutamida comparte la estructura del enlace amida con la flutamida. Aun así, la hidrólisis del enlace amida se descubrió en ratas, no en humanos, lo que podría explicar la vida media prolongada de bicalutamida en humanos. [9]
La bicalutamida tiene un grupo ciano en la posición para en lugar de un grupo nitro como flutamida y nilutamida. Este cambio de grupos evita la reducción de nitro observada en la nilutamida. La bicalutamida tiene un carbono quiral en su estructura (marcado con un asterisco en la figura 6), que está conectado a los grupos hidroxilo y metilo. Por tanto, se administra como racemato . [9] La investigación posterior a la aprobación reveló que su actividad antiandrogénica reside casi por completo en el enantiómero (R) . La (R) -bicalutamida tiene una afinidad casi cuatro veces mayor por el AR de la próstata que la hidroxiflutamida y tiene un mejor perfil de efectos secundarios en comparación con otros antiandrógenos. [9] [10]
Relación estructura y actividad
Antiandrógenos esteroides
El acetato de ciproterona es un derivado de 6-cloro-1,2-metileno de 17α-acetoxiprogesterona. Muestra una importante actividad antiandrogénica junto con actividades androgénicas. El acetato de ciproterona muestra una alta afinidad por AR en ratas, que aumenta cuando el grupo 1,2-metileno se elimina del compuesto. Si el átomo de cloro se reemplaza por un grupo metilo, la unión disminuye ligeramente, mientras que una mayor eliminación del doble enlace C6 modifica la cinética de unión, ver figura 7. [3]
Antiandrógenos no esteroides
La hidroxiflutamida y sus análogos, bicalutamida y nilutamida, comparten una estructura de anillo de anilida . Las estructuras se pueden ver en la figura 7, donde el anillo de anilida es de color rojo. Estos tres compuestos requieren un anillo aromático deficiente en electrones para una unión AR eficaz. Reemplazar la anilida con un alqueno da compuestos débilmente activos, lo que puede atribuirse a la falta de unión de hidrógeno intramolecular o a la escasa capacidad de donación de enlaces de hidrógeno. [3] Varias combinaciones de sustituciones atractoras de electrones en el anillo de anilina de estos fármacos no han mostrado una mayor unión al receptor AR, en comparación con los compuestos que tienen un grupo cloro o trifluorometilo en la posición meta (R1) y un ciano o nitrógeno. grupo en la posición para (R2). [3] [14]
Para la hidroxiflutamida, un grupo de compuestos que diferían en el anillo aromático no se unieron al AR. Esto sugiere que la bisustitución en el anillo de hidroxiflutamida es esencial para una alta afinidad de unión a AR. También se ha demostrado que la hidroxiflutamida requiere la fuerte capacidad donadora de enlaces de hidrógeno del grupo hidroxilo terciario y los confórmeros fijos implicados en la unión de hidrógeno intramolecular, para unirse eficazmente a AR. [3] [14]
Para la bicalutamida, las actividades antiandrogénicas de las sustituciones de sulfuro y sulfona del enlace X se probaron in vitro . Los sulfuros mostraron en la mayoría de los casos una afinidad de unión al menos 2 veces mayor que las correspondientes sulfonas. Sin embargo, esta relación se invirtió cuando el grupo R3 era NHSO 2 CH 3 , donde la afinidad de unión de la sulfona era 3 veces mayor que la del sulfuro. Estos resultados indican que los sustituyentes del anillo B determinan en gran medida el efecto del enlace X en la unión de AR. Los investigadores han propuesto que el grupo hidroxilo terciario está involucrado en la interacción directa con AR porque cuando se introduce un grupo acetilo en ese resto hidroxilo, la afinidad de unión al receptor disminuye en gran medida. [14]
La nilutamida tiene una afinidad muy baja por la AR cuando se prueba en próstata de rata castrada. Las modificaciones, como la sustitución del átomo de N3 por oxígeno, tienen poco efecto sobre la afinidad del compuesto por la AR de próstata. Al reemplazar el átomo de oxígeno con un átomo de azufre en la posición C2 del anillo de imidazol y agregar alcohol butílico al átomo de N3, la unión al receptor y la actividad biológica del compuesto aumentan 100 veces la de los NSAA. Además, el compuesto no se une a otros receptores de esteroides. Si se cambia un grupo metilo por el grupo alcohol butílico, el compuesto muestra 3 y 10 veces más actividad antiandrogénica in vivo que la bicalutamida y la nilutamida, respectivamente. [3]
Síndrome de abstinencia de antiandrógenos
Los antiandrógenos que se encuentran actualmente en el mercado son particularmente útiles para el tratamiento del cáncer de próstata durante las primeras etapas. Sin embargo, el cáncer de próstata a menudo progresa a un estado refractario a hormonas en el que el cáncer progresa en presencia de una ablación androgénica continua o terapia antiandrogénica. [9] Esto sugiere que el uso a largo plazo de estos antiandrógenos durante el cáncer de próstata puede conducir al desarrollo de células cancerosas de próstata independientes de los andrógenos o la capacidad de los andrógenos suprarrenales para apoyar el crecimiento tumoral . [8] Este fenómeno se denomina síndrome de abstinencia de antiandrógenos (AWS) y es uno de los principales inconvenientes de los antiandrógenos existentes. El AWS se define como la regresión del tumor o el alivio sintomático observado tras la interrupción de la terapia antiandrogénica. El mecanismo para esto no se comprende completamente, pero las teorías actuales incluyen alteraciones del gen AR, proteínas correguladoras y / o vías de transducción de señales. Esta resistencia a los antiandrógenos también puede estar relacionada con la debilidad relativa de los antiandrógenos actuales, ya que tienen una afinidad 50 veces o más menor que la de la DHT por el AR. Esto también puede explicar por qué a menudo se observa una sobreexpresión compensatoria de RA. [7]
Mutaciones del gen del receptor de andrógenos
Existen mutaciones del gen AR en el LBD que alteran la especificidad del ligando y / o la actividad funcional y se cree que contribuyen a la conversión de algunos antagonistas AR en agonistas, lo que explica la mejora temporal paradójica que a veces se observa en pacientes cuando se suspende la terapia antiandrogénica. [15] Estas mutaciones pueden tener un gran efecto sobre las actividades antagonistas de los antiandrógenos de moléculas pequeñas actuales y hacerlos menos eficientes en el bloqueo de la función AR mediante la modulación indirecta desde el interior del LBP. Estudios recientes con células tumorales circulantes sugieren que la frecuencia de mutación es más alta de lo que se suponía anteriormente según las biopsias tumorales . [16] La T877A , [17] W741L y W741C mutaciones [18] son ejemplos de conocidos mutaciones AR LBD. La línea celular de cáncer de próstata LNCaP expresa AR con una mutación puntual T877A que causa proliferación en presencia de los antiandrógenos hidroxiflutamida y acetato de ciproterona. Esta mutación también se ha descubierto en pacientes con síndrome de abstinencia de antiandrógenos que están siendo tratados con estos compuestos. [17] En otro estudio, el tratamiento con bicalutamida de las células LNCaP dio como resultado dos mutaciones LBD, W741L y W741C, [18] que causaron que la bicalutamida adquiriera actividad agonista para ambos AR mutantes. [19] La mutación W741L genera espacio adicional de modo que el anillo de fenilo unido a sulfonilo de bicalutamida se aloja en la ubicación del anillo de indol que falta en W741. [20] En AR no mutante, la presencia de la cadena lateral W741 probablemente obliga a la bicalutamida a sobresalir, lo que excluye la posición activa de H12 en el receptor AR. Sin embargo, la hidroxiflutamida funcionó como antagonista de los AR mutantes W741. [18] Esto concuerda con la teoría de que la flutamida y la nilutamida antagonizan la RA a través del mecanismo de "antagonismo pasivo", ya que son de un tamaño más modesto que la bicalutamida. [20] Por lo tanto, estos medicamentos pueden ser eficaces como terapia de segunda línea para el cáncer de próstata resistente al tratamiento previamente tratado con bicalutamida. [18]
Estado actual
Antagonistas del dominio N-terminal
Se han propuesto antagonistas del dominio N-terminal (NTD) del AR para superar las limitaciones de los antiandrógenos actuales con respecto a los AR mutantes, bloqueando directamente la función del AR desde la superficie de la proteína, fuera del LBP. Se cree que este bloqueo directo proporciona una estrategia más eficiente para evitar o superar la acción anormal de AR durante AWS, además de permitir una mayor flexibilidad en la modificación estructural sin las limitaciones de espacio del LBP rígido. [8]
Los receptores de esteroides tienen similitudes en las secuencias de genes y estructuras de proteínas, lo que a menudo conduce a una diafonía funcional entre los receptores de esteroides. Uno de los criterios para los antagonistas de NTD de AR es lograr un alto grado de especificidad para el AR. Sin embargo, es importante darse cuenta de que la especificidad de AR no se traduce necesariamente in vivo , ya que los antagonistas de NTD también pueden interactuar con proteínas dianas distintas de AR. [8]
Dominio de unión al ligando como sitio objetivo
La activación de AR requiere la formación de una región de la función de activación funcional 2 (AF2) en AR LBD que media las interacciones entre AR y varios cofactores de transcripción . Por lo tanto, la mayor parte de la investigación sobre antagonistas de NTD AR se centra en péptidos que pueden bloquear directamente el AF2 en AR LBD de la superficie de la proteína. Incluso en el AR mutante unido, los antagonistas de NTD podrían bloquear la función AF2 mediante la interacción superficial directa, independientemente del ligando unido. [8]
La investigación sobre estos antagonistas de NTD se lleva a cabo habitualmente mediante exploración por afinidad de bibliotecas de presentación de fagos que expresan péptidos aleatorios que contienen varios motivos distintivos . Los RA parecen tener una clara preferencia por el tipo 'FxxLF' de motivos de unión (donde F = fenilalanina , L = leucina y X = cualquier residuo de aminoácido), mientras que otros receptores nucleares tienen un mecanismo de unión muy similar para el tipo 'LxxLL' de motivos de encuadernación. Esto brinda una oportunidad única para el desarrollo de péptidos específicos de AR. [8]
Aunque los antagonistas de moléculas pequeñas y los antagonistas de NTD que se dirigen a la superficie de AF2 difieren en los sitios de unión, ambos inhiben la función de AR interrumpiendo la función de AF2. Por lo tanto, mecánicamente, estos antagonistas de NTD también pueden clasificarse como "antagonistas de AF2". [8]
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/6/6f/Sintokamide_A.svg/200px-Sintokamide_A.svg.png)
Dominio N-Terminal como sitio de destino
Funcionalmente, la AR NTD desempeña el papel principal en la regulación de la activación de la transcripción del gen diana y en la mediación de diversas interacciones receptor-proteína e intra-receptor N-terminal y C-terminal. Por lo tanto, la modulación de la función NTD se considera una estrategia eficaz para apuntar a la acción AR. Entre varios dominios funcionales en diferentes receptores nucleares, NTD es el menos conservado y, por lo tanto, podría convertirse en el mejor sitio diana para que los antagonistas de NTD logren la especificidad de AR. Sin embargo, las características estructurales del NTD están indeterminadas debido a un alto grado de flexibilidad en su conformación. Los análisis de espectroscopía de dicroísmo circular y bioquímico sugieren que la AR NTD está muy desordenada en condiciones nativas, lo que la convierte en un objetivo difícil para el descubrimiento de fármacos. [8]
En 2008 hubo informes de un péptido clorado, sintokamida A , aislado de esponjas marinas que inhibe eficazmente la transcripción del gen informador activado por el dominio N-terminal AR, ver figura 8. [21] La evidencia presentada no fue suficiente para apoyar la conclusión de que la sintokamida A inhibe directamente la función de AR NTD, y el mecanismo de acción necesita más investigación. [8]
Moduladores selectivos del receptor de andrógenos
Los antiandrógenos de molécula pequeña que están disponibles en la actualidad tienen efectos secundarios indeseables causados por la inhibición completa y no selectiva de la acción de la AR. Para minimizar estos efectos secundarios, se ha propuesto una nueva clase de moduladores de receptores de andrógenos selectivos de tejidos (SARM) como un enfoque novedoso para el tratamiento del cáncer de próstata. Estos ligandos deben comportarse como antagonistas en la próstata sin actividad o con actividad agonista en otros tejidos diana, para tener poco o ningún efecto en los tejidos anabólicos o en el sistema nervioso central (SNC). Sin embargo, descubrir esta nueva clase de ligandos podría ser un desafío porque el mecanismo molecular de la acción de la AR no se comprende bien. [8]
Se han propuesto varios mecanismos para lograr esta selectividad tisular de ligandos AR. Existe la evidencia más definitiva del papel de la 5-alfa reductasa . La 5-alfa reductasa solo se expresa en tejidos específicos y, por lo tanto, podría contribuir de manera única a la selectividad de los tejidos. La inhibición específica de la enzima tipo 2 por finasterida bloquea la conversión de testosterona en DHT en la próstata. [8]
Varios enfoques pueden hacer uso de la posible conversión específica de tejido para desarrollar SARM, que incluyen:
- Compuestos parentales inactivos que son activados por la 5-alfa reductasa tipo 2 en la próstata para formar antiandrógenos.
- Agonistas de AR que son inactivados por la 5-alfa reductasa tipo 2 en la próstata.
- Agonistas AR que se convierten en antiandrógenos solo por la 5-alfa reductasa tipo 2 en la próstata. [22]
Otros antiandrógenos de molécula pequeña
El estado de desarrollo de otros antiandrógenos de moléculas pequeñas que se están investigando en 2011 se puede ver en la tabla 1.
Nombre del compuesto | Estructura | Empresa | Etapa de desarrollo | Otra información | |
---|---|---|---|---|---|
RU58642 | ![]() | Roussel-Uclaf SA | Preclínico : sin más novedades desde 1998 | Activo por vía oral y más potente que los antiandrógenos de moléculas pequeñas actuales . [23] | |
LG120907 | ![]() | Productos farmacéuticos de ligando | Preclínico | Fuerte actividad antagonista oralmente activa en la próstata sin elevar los niveles plasmáticos de LH y testosterona . [24] | |
LG105 | ![]() | Productos farmacéuticos de ligando | Preclínico | Fuerte actividad antagonista disponible por vía oral en la próstata sin elevar los niveles plasmáticos de LH y testosterona. Parece ser más potente que LG120907. [24] | |
Apalutamida (Erleada) | ![]() | Medivation | Aprobado | Alta afinidad de unión a AR. A diferencia de la bicalutamida , no promueve la translocación nuclear y altera tanto la unión del ADN a los elementos de respuesta de andrógenos como el reclutamiento de coactivadores . [25] | |
Enzalutamida (Xtandi) | ![]() | Medivation | Aprobado | Alta afinidad de unión a AR. A diferencia de la bicalutamida, no promueve la translocación nuclear y altera tanto la unión del ADN a los elementos de respuesta de andrógenos como el reclutamiento de coactivadores. [25] Induce la apoptosis de las células tumorales y no tiene actividad agonista . [26] | |
BMS-641988 | ![]() | Bristol-Myers Squibb | Fase I clínica - ensayo terminado | Mostró una mayor potencia en comparación con la bicalutamida. El ensayo de fase I se interrumpió debido a un ataque epiléptico en un paciente. [27] Llevó a los hallazgos de que varios antiandrógenos producen una unión de antagonistas fuera del objetivo a los receptores GABA-A . [28] | |
CH5137291 | ![]() | Chugai Pharmaceutical Co. Ltd. | Preclínico | Inhibe completamente la transactivación mediada por AR y la proliferación del modelo de xenoinjerto CRPC LNCaP-BC2, que es resistente a bicalutamida. [29] [30] |
![]() Figura 9 Ácido atárico | ![]() Figura 10 N-butilbencenosulfonamida |
Antiandrógenos naturales
El ácido atrarico y la N-butilbencenosulfonamida son compuestos naturales con propiedades antiandrógenas que se han purificado de la corteza del árbol africano Pygeum africanum , véanse las figuras 9 y 10. [31] Los ensayos in vitro han demostrado que ambos son agonistas selectivos de AR y que inhibir la proliferación de varias líneas celulares de cáncer de próstata. El ácido atrarico también dificulta la invasión de la matriz extracelular y ambos compuestos pueden prevenir la translocación nuclear del AR inducida por andrógenos. Actualmente se están sintetizando derivados más potentes con la esperanza de mejorar el perfil farmacológico de estos dos compuestos. [32]
Ver también
- Descubrimiento y desarrollo de inhibidores de la 5α-reductasa
Referencias
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enlaces externos
- La base de datos de mutaciones del gen del receptor de andrógenos world wide web server