El primer caso de virus de inmunodeficiencia humana ( VIH ) se informó en los Estados Unidos a principios de la década de 1980. Se han descubierto muchos fármacos para tratar la enfermedad, pero las mutaciones en el virus y la resistencia a los fármacos dificultan el desarrollo. La integrasa es una enzima viral que integra el ADN retroviral en el genoma de la célula huésped . Los inhibidores de la integrasa son una nueva clase de fármacos que se utilizan en el tratamiento del VIH. El primer inhibidor de la integrasa, raltegravir , fue aprobado en 2007 y otros medicamentos se encontraban en ensayos clínicos en 2011.
Historia
El cuerpo usa su sistema inmunológico para protegerse de bacterias, virus y otros seres que causan enfermedades, y cuando no lo hace, se producen enfermedades de inmunodeficiencia. Una de estas enfermedades es el síndrome de inmunodeficiencia adquirida ( SIDA ), que suele ser el resultado de una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). [1] Se han identificado dos tipos de VIH estrechamente relacionados, el VIH-1 y el VIH-2 . Mientras que el VIH-2 se está propagando en la India y África Occidental, el VIH-1 es más virulento y la causa número uno de SIDA en todo el mundo. Aunque algunos de los pacientes tienen resultados diferentes, en la mayoría de los casos, las personas infectadas con el VIH desarrollan SIDA y finalmente mueren de infecciones oportunistas o cáncer . La integración al genoma retroviral es fundamental para la expresión génica y la replicación viral . El genoma viral se transcribe a la inversa en el ADN de la célula infectada mediante la transcriptasa inversa viral , luego el ADN se integra en los cromosomas de la célula huésped con la ayuda de la integrasa viral. Las transcripciones de ARN se producen a partir de ADN viral integrado y sirven como ARNm para dirigir la síntesis de proteínas virales y más tarde como genomas de ARN de las nuevas partículas virales. Las partículas virales escapan de la célula brotando de la membrana plasmática, cada una encerrada en una envoltura de membrana . [2]
En este proceso, la integrasa del VIH-1 es esencial y, por lo tanto, un objetivo muy prometedor para el diseño de fármacos contra el sida. El diseño de fármacos selectivos es una posibilidad, ya que la integrasa del VIH-1 no tiene un equivalente celular conocido. [3] Se han descubierto y diseñado muchos inhibidores de la integrasa, pero solo algunas de las moléculas se desarrollaron más y llegaron hasta la fase II o la fase III de los ensayos clínicos . Raltegravir (nombre comercial Isentress) recibió la aprobación acelerada de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) en octubre de 2007 y de EMEA (ahora EMA ) en diciembre de 2007. [4] [5] Se comercializó como un medicamento antirretroviral (ARV) para adultos infectados por el VIH-1 que ya habían estado expuestos a un mínimo de tres clases de ARV y mostraban resistencia a múltiples fármacos. En general, hay dos grupos principales de inhibidores de la integrasa; Inhibidores de la transferencia de la cadena de integrasa (INSTI) e inhibidores de la unión de la integrasa (INBI). Los INSTI restringen la unión del complejo de preintegración ( PIC ) y el ADN del hospedador y los INBI restringen la unión de la integrasa y el ADN viral. Raltegravir es un inhibidor de la integrasa del INSTI que inhibe la replicación tanto del VIH-1 como del VIH-2. Es más potente que otros inhibidores de la integrasa previamente conocidos, además de causar menos efectos secundarios. Raltegravir, Elvitegravir, Dolutegravir y Bictegravir son los únicos inhibidores de la integrasa del VIH-1 que se utilizan para tratar las infecciones por VIH S / GSK1349572 . [4] [6] [7] [8]
La enzima integrasa del VIH-1
La integrasa del VIH-1 (IN) es una enzima clave en el mecanismo de replicación de los retrovirus. [9] Es responsable de la transferencia de ADN codificado por virus al cromosoma del huésped, que es un evento necesario en la replicación retroviral. [10] Dado que la IN no tiene equivalente en la célula huésped, los inhibidores de la integrasa tienen un alto índice terapéutico ya que no interfieren con los procesos celulares normales. [11]
Estructura
IN pertenece, tanto mecánica como estructuralmente, a la superfamilia de polinucleotidil transferasas 10 y está compuesta por 288 aminoácidos que forman la proteína de 32 kDa. [9] Los retrovirus codifican sus enzimas (proteasa, transcriptasa inversa e integrasa) con el gen POL con el extremo 3 que codifica IN. [11]
IN se compone de 3 dominios funcionales estructuralmente independientes (ver figura 1) .: [9]
1. El dominio N-terminal (NTD) abarca los aminoácidos 1-50 y contiene dos residuos de histidina (His12 e His16) y dos residuos de cisteína (Cys40 y Cys43), todos los cuales están absolutamente conservados y forman un motivo de dedos de zinc HHCC . [9] [12] Las mutaciones únicas de cualquiera de estos cuatro residuos reducen la actividad enzimática de IN. [11] El HHCC zinc-finger motif quelatos uno zinc átomo por IN monómero . El NTD es necesario para la formación de multímeros de orden superior, que parece ser su función principal. [12] [13] La multimerización requiere un átomo de zinc que estabilice el pliegue. [12]
2. El dominio del núcleo catalítico (CCD), que abarca los aminoácidos 51-212, contiene el sitio activo de IN pero no puede catalizar la integración en ausencia de NTD y CTD (el dominio C-terminal). [11] CCD contiene tres aminoácidos cargados negativamente absolutamente conservados; D64, D116 y E152. [9] Estos aminoácidos forman el motivo DDE que coordina los iones metálicos divalentes (Mg 2+ o Mn 2+ ). Estos iones metálicos son esenciales para la catálisis de la integración. [12] [13] El CCD tiene una estructura mixta β y α con cinco hojas β y seis hélices α que están unidas por bucles flexibles. [12] Los bucles flexibles permiten los cambios conformacionales que se requieren para el procesamiento 3 ' del ADN viral y las reacciones de transferencia de hebras (STF), que son dos pasos clave de la reacción de integración. [9] CCD es esencial para estos pasos y la sustitución de cualquiera de los residuos en el motivo DDE inhibe drásticamente la actividad de IN. [12]
3. El dominio C-terminal (CTD), que comprende los aminoácidos 213–288, se une al ADN de manera inespecífica y su interacción con NTD y CCD es necesaria para el procesamiento de IN 3 'y las actividades de transferencia de cadena. [11] [12] CTD es el menos conservado de los tres dominios. [12] IN actúa como un multímero y se requiere dimerización para el paso de procesamiento 3´, con IN tetramérico catalizando la reacción de transferencia de hebra.
Función
La integración del VIH-1 se produce a través de un proceso de varios pasos que incluye dos reacciones catalíticas: procesamiento endonucleolítico 3 'de los extremos del ADN provírico (denominado procesamiento 3') e integración del ADN viral procesado en 3 'en el ADN celular (denominado transferencia de hebra). [6] En el procesamiento 3´, IN se une a una secuencia corta ubicada en cualquier extremo de la repetición terminal larga (LTR) del ADN viral y cataliza la escisión de endonucleótidos. Esto da como resultado la eliminación de un dinucleótido de cada uno de los extremos 3 'de la LTR. Luego, el ADN escindido se usa como sustrato para la integración o transferencia de cadena. [9] La transferencia de hebras es una reacción de transesterificación que implica un ataque nucleofílico directo del grupo 3´hidroxi de los dos extremos del ADN 3´ vírico recién procesados en la cadena principal del fosfodiéster del ADN diana del hospedador. [14] Esto conduce a la inserción covalente de ADN viral en el genoma de la célula infectada. La transferencia de hebras se produce simultáneamente en ambos extremos de la molécula de ADN viral, con un desplazamiento de cinco pares de bases entre los dos puntos de inserción opuestos. [9] La reacción de integración se completa mediante la eliminación de dinucleótidos no apareados de los extremos 5 ' del ADN viral, la reparación de los espacios monocatenarios creados entre las moléculas de ADN viral y objetivo y la unión de los extremos 3' a 5 ' extremos del ADN del huésped. [9] [14] Los metales divalentes, Mg 2+ o Mn 2+ , son necesarios para el procesamiento 3 'y los pasos de transferencia de cadena, así como para el ensamblaje de IN en ADN de donante viral específico para formar un complejo que sea competente para llevar a cabo cualquiera de las dos funciones. Debido a que la abundancia de magnesio (Mg 2+ ) versus manganeso (Mn 2+ ) en las células humanas es 1,000,000 veces mayor, el magnesio parece ser un cofactor divalente más disponible para la integración. [6]
Mecanismo de acción
Hay varias formas de apuntar a la integrasa, pero la inhibición de la transferencia de hebras es la más intuitiva y obvia hasta la fecha. Otros objetivos incluyen, por ejemplo, los dominios de proteínas más allá del sitio activo de IN. Los dominios interactúan con el ADN viral o del huésped y son importantes para unirse a la enzima. Es posible obstaculizar las funciones de la enzima interrumpiendo o eliminando estas uniones. PIC es una estructura de proteína multimérica dentro de la célula huésped, compuesta de proteínas tanto virales como del huésped. La integrasa es parte del componente viral de PIC. Se cree que las proteínas virales y del huésped de PIC modulan la actividad intrínseca de la enzima, transportan el PIC al núcleo y dirigen la integración del ADN viral en una región transcripcionalmente activa del genoma del huésped. Si fuera posible excluir ciertas proteínas del PIC, bloquearía la capacidad del virus para integrarse en el genoma del huésped. El proceso en el que el ARN retroviral se transcribe en ADN y luego se integra en el genoma de la célula huésped se muestra en la figura 2. [8]
Inhibidores de transferencia de hebra (INSTI)
Mg 2+ y Mn 2+ son cofactores críticos en la fase de integración. La inactivación de estos cofactores (por ejemplo, mediante quelación) provoca un deterioro funcional de IN. Este concepto brinda a los investigadores la oportunidad de diseñar y desarrollar inhibidores de IN (INI) altamente eficientes. De hecho, todos los INI del VIH-1 de molécula pequeña que se están investigando ahora contienen un motivo estructural que coordina los dos iones de magnesio divalentes en el sitio activo de la enzima. [6]
Raltegravir y elvitegravir comparten el mismo mecanismo de acción contra la integrasa: unirse al sitio activo de los iones Mg 2+ . [8] Los inhibidores competitivos compiten directamente con el ADN viral por unirse a la integrasa con el fin de inhibir el procesamiento del extremo 3 '. [15] Al hacer esto, los inhibidores bloquean completamente el sitio activo para que no se una al ADN diana. Esta inhibición se denomina inhibición de la transferencia de hebras . [8]
Inhibición de la interacción LEDGF / p75-integrasa
El factor de crecimiento derivado del epitelio del cristalino ( LEDGF / p75 ) es una proteína del huésped que se une a la integrasa y es crucial para la replicación viral. El mecanismo de acción no se conoce con precisión, pero la evidencia sugiere que LEDGF / p75 guía a la integrasa para insertar ADN viral en sitios transcripcionalmente activos del genoma del huésped. Ya se están desarrollando y patentando inhibidores de esta proteína. Es probable que sean muy específicos del objetivo y menos propensos al desarrollo de resistencias. [8]
Inhibidores de la unión a IN
Otra clase de INI podrían ser los inhibidores de unión a IN (INBI) como el V-165. V-165 es un compuesto que se ha demostrado que inhibe la integración pero sin un efecto obvio sobre la síntesis de ADN viral. Cuando se estudió el mecanismo de acción, se demostró que el V-165 interfiere con la formación del complejo ADN-IN viral. Debido a su acción de interferencia, se clasifica como inhibidor de la unión a IN. Otros compuestos, como las estirilquinolinas, comparten un mecanismo similar al competir con el sustrato de LTR por la unión de IN. [dieciséis]
Diseño de fármacos
Unión
Los INSTI se unen estrecha y específicamente al IN que está asociado con los extremos del ADN al quelar los iones metálicos divalentes (Mg 2+ ) que está coordinado por la tríada catalítica, es decir, el motivo DDE. [9] El motivo DDE se encuentra en el CCD de IN y es el sitio activo de la enzima y, por lo tanto, los INSTI se denominan inhibidores del sitio activo. Los INSTI se unen a un sitio específico cercano al motivo DDE de IN, un sitio que está presente solo en la conformación que se produce después del procesamiento de los extremos 3´ del ADN viral. El ADN viral bien puede formar parte del sitio de unión del inhibidor. La unión es una forma de inhibición alostérica, ya que implica el bloqueo de un complejo específico de integrasa-ADN viral. [12] Esto da como resultado una inhibición selectiva de la reacción de transferencia de cadena, sin efecto significativo sobre la reacción de procesamiento 3´. [9] Por lo tanto, los INSTI pueden ser más específicos y unirse selectivamente al sitio de unión al ADN diana y, por lo tanto, ser menos tóxicos que los inhibidores bifuncionales que pueden unirse tanto al donante como a los sitios de unión a la diana. [12]
Los INBI también se unen a IN, pero se desconoce el mecanismo de acción, por lo que no se puede detallar la unión. [dieciséis]
Relación estructura-actividad (SAR)
Se necesitan dos componentes estructurales para la unión de la integrasa: un resto bencilo hidrófobo que se entierra en un bolsillo altamente hidrófobo cerca del sitio activo; y tríada quelante que se une con dos iones Mg 2+ en una región bastante hidrófila , anclando el inhibidor en la superficie de la proteína (ver figura 3). [17] De hecho, todos los inhibidores potentes de la integrasa poseen un componente bencilo sustituido que es fundamental para mantener la potencia de unión en el extremo 3 '. La eliminación del grupo bencilo evita la función inhibidora. [15] Por tanto, los sustituyentes lipófilos son beneficiosos para la inhibición de la transferencia de cadena, en particular las sustituciones de tiofenilo , furanilo y (tiofen-2-il) fenilo. La amina heteroaromática y la amida también aumentan la acción inhibidora del procesamiento 3 '. [6]
Cuando se investigaron los inhibidores de IN basados en catecol, se observó que mantener una relación plana con el anillo de arilo bis-hidroxilado aumenta la potencia. La actividad inhibidora podría optimizarse aún más incluyendo un sustituyente metacloro, mejorando la interacción del grupo bencilo con el bolsillo hidrófobo adyacente (ver figura 4: Estructuras AG). [8]
Un grupo hidroxilo sustituido con bencilo (figura 4 H) mejora la capacidad de quelación de metales (en comparación con la estructura J en la figura 4), mientras que un grupo metoxi (I) es mucho menos potente debido al choque estérico del grupo metilo adicional con los metales catalíticos. . [15]
Al investigar los derivados de diceto , el anillo central de pirrol de estructura K en la fig. 4 fue reemplazado por una serie de sistemas aromáticos que tienen varios patrones de sustitución. Eso proporcionó una orientación relativa óptima de la cadena del sitio bencilo y dicetoácido (DKA). Estructura L en la fig. 4 resultó en un aumento de 100 veces en la potencia. [18]
Benard et al (2004) sintetizaron INI con una subunidad de quinolina y un anillo aromático auxiliar unido por espaciadores funcionalizados como amida, hidrazida , urea e hidroxiprop-1-en-3-ona. Descubrieron que los derivados que contienen grupos amida eran los más prometedores. [18] [19] Al sintetizar una serie de estirilquinonas, los investigadores descubrieron que un grupo carboxilo en C-7, un grupo hidroxilo en C-8 en la subunidad de quinolina y un anillo de fenilo auxiliar (Figura 4: Estructura M) son necesarios para la inhibición, aunque se toleran alteraciones del anillo. También se requieren dos grupos hidroxilo en el anillo de fenilo auxiliar para la potencia inhibidora. [18]
Farmacóforo
Dado que la información de la estructura crítica es escasa en la catálisis de la integrasa del VIH, es difícil encontrar el farmacóforo exacto para su inhibición. Wang et al (2010) esperaban que al estudiar el SAR y el farmacóforo de un andamio de inhibidor dual, centrándose tanto en la integrasa como en la transcriptasa inversa (RT), sería posible observar la actividad anti-integrasa. Al estudiar la SAR de los inhibidores de la integrasa del VIH, fue posible encontrar que para una inhibición óptima de la integrasa, el farmacóforo requiere una CAD regioespecífica (N-1) de una longitud específica. Una funcionalidad DKA o su bioisóstero heterocíclico que inhiben selectivamente la transferencia de cadenas parecen estar presentes en todos los quimiotipos principales de inhibidores de la integrasa. [17] Como se detalla en la discusión de SAR anterior, los dos componentes estructurales necesarios de INI son un resto hidrofóbico bencilo y una tríada quelante para unir los iones Mg 2+ . Para que la tríada se una a los iones Mg 2+ debe ionizarse (véase la figura 5) y, por lo tanto, también debe ionizarse un bioisóstero farmacóforo y el bioisóstero farmacóforo bencilo debe ser muy hidrófobo. [11] [17]
Sin embargo, a pesar del éxito anterior en el desarrollo clínico (raltegravir), falta un modelo de unión detallado, por lo que ha resultado difícil estructurar el diseño de los inhibidores de la integrasa. Cuando se fusionaron el farmacóforo del ácido salicílico y el catecol, se crearon nuevos andamios químicos. Los grupos hidroxilo y carboxílico adyacentes en el ácido salicílico podrían unirse con los iones metálicos y servir como su farmacóforo. Los inhibidores aromáticos polihidroxilados son principalmente activos contra las reacciones de transferencia de hebras y el procesamiento 3 ', lo que sugiere un mecanismo que se dirige a ambos pasos. Esta es una parte muy importante del compuesto, ya que puede usarse para unirse al metal divalente en el sitio activo de IN y, como tal, ser eficaz contra cepas virales que son resistentes a inhibidores específicos de transferencia de cadena. [6] [17]
Resistencia
Se ha descubierto que más de 60 variaciones de mutaciones INSTI causan resistencia in vivo e in vitro . Debido a estas mutaciones y al desarrollo de resistencias, los inhibidores son menos eficaces contra el virus. [9] La resistencia del INI corresponde a la de otros medicamentos ARV. La primera resistencia a IN es causada por mutaciones primarias que disminuyen la sensibilidad de INI en combinación con mutaciones secundarias que reducen aún más la sensibilidad del virus y / o reparan la disminución de la aptitud del virus. En segundo lugar, existe una barrera genética para la resistencia al INI, definida por el número de mutaciones necesarias para la pérdida de la actividad clínica del INI. En tercer lugar, existe una amplia pero incompleta resistencia cruzada entre las INI. [13] Un bucle que contiene los residuos de aminoácidos 140-149 se encuentra en el dominio del núcleo catalítico y es importante para la función IN como se mencionó anteriormente. Este bucle es flexible y, aunque su función no se conoce del todo, se cree que es importante y sus funciones críticas para la unión del ADN. Esta resistencia aparece dentro de mutaciones en esta región codificadora de IN. [9] La resistencia a raltegravir y elvitegravir se debe principalmente a las mismas dos vías de mutación, pero también están involucradas otras mutaciones primarias para cada uno de los fármacos. [10] Algunas mutaciones aumentan la resistencia a los fármacos en mayor medida que otras. Por ejemplo, una de las vías de mutación más comunes aumenta la resistencia a raltegravir hasta 100 veces más que la segunda más común. [9] La resistencia al inhibidor de la integrasa S / GSK1349572 aún se está desarrollando y la resistencia no se ha caracterizado por completo. Cuando se evaluó junto con las mutaciones primarias de raltegravir y elvitegravir, no mostró resistencia cruzada, lo que significa que podría ser útil contra virus resistentes a los medicamentos. [7] Raltegravir tiene una absorción intestinal limitada y, por lo tanto, la resistencia no puede superarse prescribiendo dosis más altas. Se justifica que los medicamentos más nuevos superen esta desventaja farmacológica y obtengan concentraciones plasmáticas lo suficientemente altas como para atacar los virus resistentes a raltegravir. [7]
Estado actual
La búsqueda de nuevas formas de mejorar el tratamiento de los pacientes infectados por el VIH es constante. Teniendo en cuenta la experiencia que se ha acumulado desde la década de 1980 del desarrollo de medicamentos ARV, la llegada de los INSTI como una nueva y potente clase de ARV señala una nueva era en el tratamiento del VIH. El desarrollo de un tratamiento INSTI exitoso se logró cuando Merck Sharp & Dohme Limited descubrió raltegravir. [12] En diciembre de 2007, la Comisión Europea obtuvo una autorización de comercialización condicional que era válida en toda la Unión Europea . [20] En 2009, esta autorización se convirtió en una autorización de comercialización completa y en el mismo año la FDA cambió la aprobación de la aprobación acelerada a la tradicional y enumeró el medicamento como un agente de tratamiento ARV de primera línea. [12] [21] El segundo fármaco del INSTI, elvitegravir, fue identificado por Japan Tobacco y los ensayos clínicos comenzaron en 2005. En 2011, el fármaco aún se encontraba en la fase tres de ensayos clínicos, donde se compara con raltegravir, en sujetos con experiencia en tratamiento y también se encuentra en la fase dos de desarrollo en sujetos sin experiencia como parte de un tratamiento con múltiples fármacos. [12] S / GSK1349572 es un inhibidor de la integrasa descubierto por ViiV / Shinongi que estaba entrando en la fase tres en ensayos clínicos en 2011. Este nuevo medicamento es prometedor y parece ser bien tolerado y hasta ahora muestra mejores resultados que raltegravir y elvitegravir. [22]
Dado que ha habido problemas con la resistencia a raltegravir y elvitegravir, los científicos han comenzado a trabajar en nuevos inhibidores de la integrasa de segunda generación, como el MK-2048, que en 2009 fue desarrollado por Merck. Es un INSTI prototipo de segunda generación que sigue siendo potente contra virus que contienen mutaciones contra raltegravir y elvitegravir. El mecanismo de acción y el SAR de MK-2048 es el mismo que el de los otros INSTI, la estructura de MK-2048 se muestra en la figura 6 con el farmacóforo esencial resaltado. [23] [24]
A pesar de que los medicamentos discutidos anteriormente son prometedores, el desarrollo tiene un largo camino por recorrer y aún se desconocen muchas cosas sobre la eficacia, seguridad y mecanismo de acción de estos medicamentos. [7]
Ver también
- Raltegravir
- Elvitegravir
- Integrasa
- Inhibidor de la integrasa
- VIH
- La transcriptasa inversa
- MK-2048
- Dolutegravir
- Bictegravir
Referencias
- ^ Johnson, Dee Unglaub Silverthorn; con William C. Ober, coordinador de ilustración; Claire W. Garrison, ilustradora; Andrew C. Silverthorn, consultor clínico; con contribuciones de Bruce R. (2007). Fisiología humana: un enfoque integrado (4ª ed.). San Francisco: Pearson / Benjamin Cummings. ISBN 978-0-8053-6849-9.
- ^ Murphy, Kenneth; Travers, Paul; Walport, Mark (2008). Inmunobiología de Janeway (7ª ed.). Nueva York: Garland Science. ISBN 978-0-8153-4123-9.
- ^ Pommier, Y; Marchand, C; Neamati, N (septiembre de 2000). "Inhibidores de la integrasa retroviral año 2000: actualización y perspectivas". Investigación antiviral . 47 (3): 139–48. doi : 10.1016 / S0166-3542 (00) 00112-1 . PMID 10974366 .
- ^ a b Dąbrowska, Magdalena Monika; Wiercińska-Drapało, Alicja (1 de enero de 2007). "Inhibidores de la integrasa como una nueva clase de tratamiento ARV" . Revisión de VIH y SIDA . 6 (4): 10-14. doi : 10.1016 / S1730-1270 (10) 60053-7 .
- ^ "Aprobación de la FDA de Isentress (raltegravir)" . Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) . Consultado el 25 de septiembre de 2011 .
- ^ a b c d e f Fan, X; Zhang, FH; Al-Safi, RI; Zeng, LF; Shabaik, Y; Debnath, B; Sánchez, TW; Odde, S; Neamati, N; Long, YQ (15 de agosto de 2011). "Diseño de inhibidores de la integrasa del VIH-1 dirigidos al dominio catalítico, así como su interacción con LEDGF / p75: un enfoque de salto de andamio utilizando grupos de salicilato y catecol" . Química bioorgánica y medicinal . 19 (16): 4935–52. doi : 10.1016 / j.bmc.2011.06.058 . PMC 3163123 . PMID 21778063 .
- ^ a b c d Lenz, JC; Rockstroh, JK (abril de 2011). "S / GSK1349572, un nuevo inhibidor de la integrasa para el tratamiento del VIH: promesas y desafíos". Opinión de expertos sobre fármacos en investigación . 20 (4): 537–48. doi : 10.1517 / 13543784.2011.562189 . PMID 21381981 .
- ^ a b c d e f Pendri, A; Meanwell, NA; Peese, KM; Walker, MA (agosto de 2011). "Nuevos inhibidores de primera y segunda generación de la integrasa del virus de inmunodeficiencia humana-1". Opinión de expertos sobre patentes terapéuticas . 21 (8): 1173–89. doi : 10.1517 / 13543776.2011.586631 . PMID 21599420 .
- ^ a b c d e f g h yo j k l m n Mouscadet, JF; Delelis, O; Marcelin, AG; Tchertanov, L (agosto-octubre de 2010). "Resistencia a los inhibidores de la integrasa del VIH-1: una perspectiva estructural". Actualizaciones sobre la resistencia a los medicamentos: revisiones y comentarios sobre quimioterapia antimicrobiana y contra el cáncer . 13 (4–5): 139–50. doi : 10.1016 / j.drup.2010.05.001 . PMID 20570551 .
- ^ a b Cocohoba, J; Dong, BJ (octubre de 2008). "Raltegravir: el primer inhibidor de la integrasa del VIH". Terapéutica clínica . 30 (10): 1747–65. doi : 10.1016 / j.clinthera.2008.10.012 . PMID 19014832 .
- ^ a b c d e f Pommier, Yves; Johnson, Allison A .; Marchand, Christophe (24 de febrero de 2005). "Inhibidores de la integrasa para tratar el VIH / SIDA". Nature Reviews Descubrimiento de medicamentos . 4 (3): 236–248. doi : 10.1038 / nrd1660 . PMID 15729361 .
- ^ a b c d e f g h yo j k l m McColl, DJ; Chen, X (enero de 2010). "Inhibidores de la transferencia de hebra de la integrasa del VIH-1: introduciendo una nueva era de la terapia antirretroviral". Investigación antiviral . 85 (1): 101–18. doi : 10.1016 / j.antiviral.2009.11.004 . PMID 19925830 .
- ^ a b c Blanco, JL; Varghese, V; Rhee, SY; Gatell, JM; Shafer, RW (1 de mayo de 2011). "Resistencia al inhibidor de la integrasa del VIH-1 y sus implicaciones clínicas" . La Revista de Enfermedades Infecciosas . 203 (9): 1204–14. doi : 10.1093 / infdis / jir025 . PMC 3069732 . PMID 21459813 .
- ^ a b De Luca, Laura; De Grazia, Sara; Ferro, Stefania; Gitto, Rosaria; Cristo, Frauke; Debyser, Zeger; Chimirri, Alba (febrero de 2011). "Inhibidores de transferencia de cadena de integrasa de VIH-1: investigación de diseño, síntesis y modelado molecular". Revista europea de química medicinal . 46 (2): 756–764. doi : 10.1016 / j.ejmech.2010.12.012 . PMID 21227550 .
- ^ a b c Chen, X; Tsiang, M; Yu, F; Hung, M; Jones, GS; Zeynalzadegan, A; Qi, X; Jin, H; Kim, CU; Swaminathan, S; Chen, JM (11 de julio de 2008). "El modelado, el análisis y la validación de una nueva estructura de integrasa del VIH proporcionan información sobre los modos de unión de potentes inhibidores de la integrasa". Revista de Biología Molecular . 380 (3): 504-19. doi : 10.1016 / j.jmb.2008.04.054 . PMID 18565342 .
- ^ a b Hombrouck, A .; Hantson, A .; van Remoortel, B .; Michiels, M .; Vercammen, J .; Rhodes, D .; Tetz, V .; Engelborghs, Y .; Cristo, F .; Debyser, Z .; Witvrouw, M. (junio de 2007). "La selección de la resistencia del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 contra la piranodipirimidina V-165 apunta a un mecanismo de acción multimodal" . La revista de quimioterapia antimicrobiana . 59 (6): 1084–95. doi : 10.1093 / jac / dkm101 . PMID 17470918 .
- ^ a b c d Wang, Z; Tang, J; Salomon, CE; Dreis, CD; Vince, R. (15 de junio de 2010). "Relaciones farmacóforo y estructura-actividad de la inhibición de la integrasa dentro de un andamio de inhibidor dual de la transcriptasa inversa del VIH y la integrasa". Química bioorgánica y medicinal . 18 (12): 4202-11. doi : 10.1016 / j.bmc.2010.05.004 . PMID 20576573 .
- ^ a b c Dubey, S; Satyanarayana, YD; Lavania, H (septiembre de 2007). "Desarrollo de inhibidores de la integrasa para el tratamiento del SIDA: una descripción general". Revista europea de química medicinal . 42 (9): 1159–68. doi : 10.1016 / j.ejmech.2007.01.024 . PMID 17367896 .
- ^ Bénard, C; Zouhiri, F; Normand-Bayle, M; Danet, M; Desmaële, D; Leh, H; Mouscadet, JF; Mbemba, G; Thomas, CM; Bonnenfant, S; Le Bret, M; d'Angelo, J (17 de mayo de 2004). "Derivados de quinolina modificados con enlazador dirigidos a la integrasa del VIH-1: síntesis y actividad biológica". Cartas de Química Bioorgánica y Medicinal . 14 (10): 2473–6. doi : 10.1016 / j.bmcl.2004.03.005 . PMID 15109635 .
- ^ "Isentress" (PDF) . Agencia Europea de Medicamentos . Consultado el 17 de septiembre de 2011 .
- ^ "Aprobación tradicional de Isentress (raltegravir)" . Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) . Consultado el 25 de septiembre de 2011 .
- ^ Barnhart, Matthew; James Shelton (abril de 2011). "Un mejor estado del TAR mejorando los regímenes antirretrovirales para aumentar el acceso global al tratamiento del VIH". Revista de investigación sobre el SIDA y el VIH . 3 (4): 71–78.
- ^ Bar-Magen, T; Sloan, RD; Donahue, DA; Kuhl, BD; Zabeida, A; Xu, H; Oliveira, M; Hazuda, DJ; Wainberg, MA (septiembre de 2010). "Identificación de nuevas mutaciones responsables de la resistencia a MK-2048, un inhibidor de la integrasa del VIH-1 de segunda generación" . Revista de Virología . 84 (18): 9210–6. doi : 10.1128 / JVI.01164-10 . PMC 2937597 . PMID 20610719 .
- ^ Goethals, O; Vos, A; Van Ginderen, M; Geluykens, P; Smits, V; Schols, D; Hertogs, K; Clayton, R (5 de julio de 2010). "Las mutaciones primarias seleccionadas in vitro con raltegravir confieren grandes cambios en la susceptibilidad a los inhibidores de la integrasa de primera generación, pero cambios menores a los inhibidores con perfiles de resistencia de segunda generación". Virología . 402 (2): 338–46. doi : 10.1016 / j.virol.2010.03.034 . PMID 20421122 .