Dok-7 es una proteína adaptadora citoplasmática no catalítica que se expresa específicamente en el músculo y es esencial para la formación de sinapsis neuromusculares. Además, Dok-7 contiene dominios de homología de pleckstrina (PH) y de unión a fosfotirosina (PTB) que son críticos para la función de Dok-7. Finalmente, las mutaciones en Dok-7 se encuentran comúnmente en pacientes con miastenia congénita de cinturas de miembros.
Dok-7 regula la formación de sinapsis neuromusculares activando MuSK
La formación de sinapsis neuromusculares requiere el receptor tirosina quinasa específico del músculo (MuSK). En ratones genéticamente mutantes para MuSK, los receptores de acetilcolina (AChR) no se agrupan y las neuronas motoras no se diferencian. Debido a que los ratones mutantes Dok-7 son indistinguibles de los ratones mutantes MuSK, estas observaciones sugieren que Dok-7 podría regular la activación de MuSK. De hecho, Dok-7 se une a MuSK fosforilada y activa MuSK en preparaciones de proteínas purificadas y en músculo in vivo por sobreexpresión transgénica. Además, el factor organizador derivado de nervios agrina no estimula la activación de MuSK en células musculares genéticamente nulas para Dok-7. Por tanto, Dok-7 es necesario y suficiente para la activación de MuSK.
Señalización Dok-7
El requisito de MuSK en la formación de NMJ se demostró principalmente mediante estudios de "knockout" en ratones . En ratones que son deficientes en agrina o MuSK, no se forma la unión neuromuscular .
Tras la activación por su ligando agrina , MuSK envía señales a través de las proteínas llamadas Dok-7 y rapsyn , para inducir el "agrupamiento" de los receptores de acetilcolina ( AChR ). La señalización celular aguas abajo de MuSK requiere Dok-7. Los ratones que carecen de esta proteína no desarrollan placas terminales. Además, la expresión forzada de Dok-7 induce la fosforilación de tirosina y, por tanto, la activación de MuSK. Dok-7 interactúa con MuSK a través de un "dominio" proteico llamado " dominio PTB ".
Además de AChR , MuSK y Dok-7, se juntan otras proteínas para formar la placa terminal de la unión neuromuscular. El nervio termina en la placa terminal, formando la unión neuromuscular, una estructura que se requiere para transmitir los impulsos nerviosos al músculo e iniciar así la contracción muscular.
Síndrome de miastenia congénita
La mutación homocigota de Dok-7 es responsable de una forma de síndrome miasténico congénito (CMS) que es única entre los trastornos de esta categoría porque afecta los músculos de las extremidades y el tronco, pero sobre todo no afecta la cara, los ojos y las funciones de la boca y la faringe (masticar, tragar y hablar). El salbutamol puede ser eficaz para aliviar los síntomas de CMS atribuibles a las mutaciones de Dok-7.
Referencias
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