La formación del mesodermo es un proceso de desarrollo complejo que involucra una intrincada red de vías de señalización que coordinan sus actividades para asegurar que un grupo selectivo de células eventualmente dé lugar a tejidos mesodérmicos en el organismo adulto. El factor de crecimiento de fibroblastos contribuye a este proceso no solo al promover la formación del mesodermo, sino también al inhibir el desarrollo endodérmico .
Durante el desarrollo temprano de los vertebrados , se establece el escenario para la especificación de las tres capas germinales : endodermo , mesodermo y ectodermo , [1] que darán lugar al organismo adulto. El mesodermo eventualmente se diferenciará en numerosos tejidos, incluidos músculos y sangre . [2] Este proceso requiere la integración precisa de una variedad de vías de señalización, como el factor de crecimiento transformante tipo β ( TGFβ ), el factor de crecimiento de fibroblastos ( FGF ), la proteína morfogenética ósea ( BMP ) y Wnt, para lograr la inducción , especificación, formación y diferenciación de la capa del mesodermo dentro de un tiempo y espacio determinados.
Los miembros de la superfamilia TGF-β, Activin y Nodal , [3] son esenciales para la inducción mesodérmica, mientras que FGF y Wnt están a cargo de su mantenimiento y BMP es responsable de su patrón (2, 4) . Es importante señalar que estas vías, a su vez, dependen unas de otras. Por ejemplo, en Xenopus , la interrupción de la señalización de FGF da como resultado la inhibición de la inducción dependiente de los nodos y la formación del mesodermo del tronco y la cola (5,6) , lo que demuestra que la inducción mesodérmica dependiente de TGF-β depende en sí misma de la señalización de FGF (7) .
Durante las etapas de blástula y gástrula , las células vegetales (el presunto endodermo), liberan señales a las células de la zona marginal que resultan en la inducción y el modelado del mesodermo (1, 8, 24) . Una de estas señales, FGF, lo consigue mediante la regulación de los factores de transcripción de la caja T, una estrategia que comparten Xenopus , ratón y pez cebra (9) . Tras la unión de FGF a su receptor, FGFR, el par de receptores se dimeriza y se transfosforila, lo que le permite reclutar proteínas que activan Ras y Raf. A esto le sigue la posterior fosforilación de MEK y MAPK. Entonces, MAPK puede entrar en el núcleo y activar factores de transcripción diana (2).
En particular, tres factores de transcripción de caja T , Brachyury (ranas) o Sin cola (pez) (10) , VegT (rana) o Spadetail (pez), y Tbx6 (peces y ranas) (11) son objetivos importantes de FGF que juegan un papel importante. papel clave en la formación del mesodermo (12,13) . En Xenopus , el pez cebra y el ratón, Brachyury (sostén), son necesarios para la formación posterior (9) . FGF es necesario para la localización inicial de Xbra en el lado dorsal del embriónen la zona marginal, así como para establecer y mantener la expresión adecuada de la transcripción. La interrupción de la señalización de FGF con un inhibidor de FGFR, SU5402, da como resultado la pérdida de la expresión de Xbra en los embriones (14,15) . FGF podría activar la expresión de Xbra a través de Ets2, un factor de transcripción diana de FGF que se une a un elemento sensible a FGF de la secuencia aguas arriba (16) .
La activación de FGF por dos ligandos que funcionan juntos, FGF4 y FGF8 (17) en Xenopus y FGF8 y FGF24 en pez cebra (18) , es necesaria para la formación del mesodermo. Tanto la señalización de FGF como la expresión de Xbra se mantienen a través de un ciclo de retroalimentación en el que tras la activación de FGF, la expresión de Xbra se activa y Xbra activa directamente eFGF, un miembro de la familia de FGF (19) . Al mantener activa la señal FGF, este bucle de retroalimentación contribuye a la función de Fgf4 en la especificación del mesodermo paraxial (14). La inhibición de FGFR da como resultado una reducción significativa de la expresión de Xbra y Fgf4. Aunque es poco probable que Fgf8 sea parte del ciclo de retroalimentación, contribuye a la formación del mesodermo activando Fgf4 (14) .