En el campo de la biología del desarrollo , la diferenciación regional es el proceso mediante el cual se identifican diferentes áreas en el desarrollo del embrión temprano . [1] El proceso por el cual las células se especifican difiere entre organismos .
Determinación del destino celular
En términos de compromiso de desarrollo, una célula puede especificarse o puede determinarse. La especificación es la primera etapa de la diferenciación. [2] Una celda que se especifica puede tener su compromiso revertido mientras que el estado determinado es irreversible. [3] Hay dos tipos principales de especificación: autónoma y condicional. Una célula especificada de forma autónoma se convertirá en un destino específico basado en determinantes citoplásmicos sin tener en cuenta el entorno en el que se encuentra la célula. Una célula especificada condicionalmente se desarrollará en un destino específico basado en otras células circundantes o gradientes de morfógenos . Otro tipo de especificación es la especificación sincitial , característica de la mayoría de las clases de insectos . [2]
La especificación en erizos de mar utiliza mecanismos tanto autónomos como condicionales para determinar el eje anterior / posterior. El eje anterior / posterior se encuentra a lo largo del eje animal / vegetal establecido durante la escisión . Los micrómetros inducen al tejido cercano a convertirse en endodermo, mientras que las células animales se especifican para convertirse en ectodermo . Las células animales no están determinadas porque los micrómetros pueden inducir a las células animales a asumir también destinos mesodérmicos y endodérmicos. Se observó que la β-catenina estaba presente en los núcleos del polo vegetal de la blástula . A través de una serie de experimentos, un estudio confirmó el papel de la β-catenina en la especificación autónoma de los destinos de las células vegetales y la capacidad de inducción de micrómetros. [4] Los tratamientos con LiCl suficientes para vegetalizar el embrión dieron como resultado aumentos en la b-catenina localizada en el núcleo. La reducción de la expresión de β-catenina en el núcleo se correlacionó con la pérdida del destino de las células vegetales. Los trasplantes de micrómetros que carecían de acumulación nuclear de β-catenina no pudieron inducir un segundo eje.
Para el mecanismo molecular de la β-catenina y los micrómetros, se observó que Notch estaba presente de manera uniforme en la superficie apical de la blástula temprana, pero se perdió en las células mesénquimas secundarias (SMC) durante la blástula tardía y se enriqueció en las presuntas células endodérmicas en blástula tardía. La muesca es necesaria y suficiente para la determinación de los SMC. Los micrómetros expresan el ligando de Notch, Delta, en su superficie para inducir la formación de SMC.
Los altos niveles nucleares de b-catenina son el resultado de la alta acumulación de proteína despeinada en el polo vegetal del huevo. despeinado inactiva GSK-3 y previene la fosforilación de β-catenina. Esto permite que la β-catenina escape a la degradación y entre en el núcleo. El único papel importante de la β-catenina es activar la transcripción del gen Pmar1. Este gen reprime un represor para permitir la expresión de genes micrométricos.
El eje aboral / oral (análogo a los ejes dorsal / ventral en otros animales) se especifica mediante un homólogo nodal . Este nódulo se localizó en el futuro lado oral del embrión. Los experimentos confirmaron que nodal es necesario y suficiente para promover el desarrollo del destino oral. Nodal también tiene un papel en la formación del eje izquierdo / derecho.
Tunicados
Los tunicados han sido una opción popular para el estudio de la especificación regional porque los tunicados fueron el primer organismo en el que se descubrió la especificación autónoma y los tunicados están relacionados evolutivamente con los vertebrados.
Las primeras observaciones en tunicados llevaron a la identificación de la media luna amarilla (también llamada mioplasma). Este citoplasma se segregaba a futuras células musculares y, si se trasplantaba, podría inducir la formación de células musculares. Se aisló el determinante citoplasmático macho-1 como factor necesario y suficiente para la formación de células musculares. Al igual que en los erizos de mar, la acumulación de b-catenina en los núcleos se identificó como necesaria y suficiente para inducir el endodermo.
Dos destinos de celda más se determinan mediante especificación condicional. El endodermo envía una señal del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) para especificar el destino del notocordio y del mesénquima. Las células anteriores responden al FGF para convertirse en notocord, mientras que las células posteriores (identificadas por la presencia de macho-1) responden al FGF para convertirse en mesénquima.
El citoplasma del huevo no solo determina el destino celular, sino que también determina el eje dorsal / ventral. El citoplasma en el polo vegetal especifica este eje y la eliminación de este citoplasma conduce a una pérdida de información del eje. El citoplasma amarillo especifica el eje anterior / posterior. Cuando el citoplasma amarillo se mueve hacia la parte posterior del huevo para convertirse en citoplasma vegetal posterior (PVC), se especifica el eje anterior / posterior. La extracción del PVC conduce a la pérdida del eje, mientras que el trasplante anterior invierte el eje.
C. elegans
En la etapa de dos células, el embrión del nematodo C. elegans exhibe un comportamiento de mosaico . Hay dos celdas, la celda P1 y la celda AB. La célula P1 pudo producir todas sus células predestinadas, mientras que la célula AB solo pudo producir una parte de las células que estaba destinada a producir. Por lo tanto, la primera división proporciona la especificación autónoma de las dos células, pero las células AB requieren un mecanismo condicional para producir todas sus células predestinadas.
El linaje AB da lugar a neuronas, piel y faringe. La celda P1 se divide en EMS y P2. La célula EMS se divide en MS y E. El linaje MS da lugar a faringe, músculos y neuronas. El linaje E da origen a los intestinos. La célula P2 se divide en células fundadoras P3 y C. Las células fundadoras C dan lugar a músculos, piel y neuronas. La célula P3 se divide en células fundadoras P4 y D. Las células fundadoras D dan lugar al músculo, mientras que el linaje P4 da lugar a la línea germinal.
- Especificación del eje
- El eje anterior / posterior está especificado por los espermatozoides en el lado posterior. En la etapa de dos celdas, la celda anterior es la celda AB, mientras que la celda posterior es la celda P1. El eje dorsal / ventral del animal se establece mediante una posición aleatoria de las células durante la etapa de cuatro células del embrión. La celda dorsal es la celda ABp mientras que la celda ventral es la celda EMS.
- Localización de determinantes citoplasmáticos
- La especificación autónoma de C. elegans surge de diferentes determinantes citoplasmáticos. Las proteínas PAR son responsables de dividir estos determinantes en el embrión temprano. Estas proteínas están ubicadas en la periferia del cigoto y juegan un papel en la señalización intracelular. El modelo actual para la función de estas proteínas es que provocan cambios locales en el citoplasma que conducen a diferentes acumulaciones de proteínas en la parte posterior frente a la anterior. Mex-5 se acumula en la parte anterior, mientras que los gránulos de PIE-1 y P (ver más abajo) se acumulan en la parte posterior.
- Especificación de la línea germinal
- Los gránulos de P se identificaron como determinantes citoplasmáticos. Aunque están presentes de manera uniforme en la fertilización, estos gránulos se localizan en la célula P1 posterior antes de la primera división. Estos gránulos se localizan más entre cada división en células P (por ejemplo, P2, P3) hasta después de la cuarta división, cuando se colocan en las células P4 que se convierten en la línea germinal.
- Especificación de celdas EMS y P1
- Otras proteínas que probablemente funcionen como determinantes citoplasmáticos localizados en el linaje P1 incluyen SKN-1, PIE-1 y PAL-1.
- SKN-1 es un determinante citoplásmico que se localiza en el linaje de células P1 y determina el destino de las células EMS. PIE-1 se localiza en el linaje celular P2 y es un represor general de la transcripción. SKN-1 está reprimido en las células P2 y no puede especificar un destino EMS en estas células. La actividad represiva de PIE-1 es necesaria para evitar que el linaje germinal se diferencie.
- Especificación de las células fundadoras C y D
- Se requiere PAL-1 para especificar el destino de las células fundadoras C y D (derivadas del linaje P2). PAL-1, sin embargo, está presente tanto en EMS como en P2. Normalmente, la actividad de PAL-1 es reprimida en EMS por SKN-1 pero no reprimida en P2. Tanto las células fundadoras C como las D dependen de PAL-1, pero hay otro factor que se requiere para distinguir C de D.
- Especificación del linaje E
- La especificación del linaje E depende de las señales de P2 a la celda EMS. Los componentes de la señalización de Wnt participaron y se denominaron genes madre . mom-2 es un miembro de la familia de proteínas Wnt (es decir, la señal) y mom-5 es un miembro de la familia de proteínas frizzled (es decir, el receptor).
- Especificación de ABa y ABp
- La especificación de ABa y ABp depende de otro evento de señalización célula-célula. Una diferencia entre estos dos tipos de células es que ABa da lugar a la faringe anterior mientras que ABp no contribuye a la faringe. Una señal de la EM en la etapa de 12 células induce la faringe en las células de la progenie ABa pero no en la progenie ABp. Las señales de las células P2 evitan que la ABp forme faringe. Se descubrió que esta señal de P2 era APX-1 dentro de la familia de proteínas Delta. Se sabe que estas proteínas son ligandos de la proteína Notch . También se requiere GLP-1, una proteína Notch, para especificar el destino de ABp.
Drosophila
Eje anterior / posterior
El patrón anterior / posterior de Drosophila proviene de tres grupos de genes maternos. El grupo anterior modela la cabeza y los segmentos torácicos. El grupo posterior modela los segmentos abdominales y el grupo terminal modela las regiones terminales anterior y posterior llamadas terminalia (el acrón en la anterior y el telson en la posterior).
Los genes del grupo anterior incluyen bicoide. El bicoide funciona como un factor de transcripción de morfógeno graduado que se localiza en el núcleo. La cabeza del embrión se forma en el punto de mayor concentración de bicoide y el patrón anterior depende de la concentración de bicoide. Bicoid funciona como un activador transcripcional de los genes gap jorobado (hb), buttonhead (btd), espiráculos vacíos (ems) y ortodentical (otd) mientras que también actúa para reprimir la traducción de caudal. Una afinidad diferente por el bicoide en los promotores de los genes que activa permite la activación dependiente de la concentración. Otd tiene una baja afinidad por el bicoide, hb tiene una mayor afinidad y, por lo tanto, se activará a una menor concentración de bicoide. Otros dos genes del grupo anterior, la deglución y la exuperantia, juegan un papel en la localización del bicoide en la anterior. El bicoide se dirige hacia la parte anterior por su región 3 'no traducida (3'UTR). El citoesqueleto de microtúbulos también juega un papel en la localización del bicoide.
Los genes del grupo posterior incluyen nanos. Similar al bicoide, los nanos se localizan en el polo posterior como un morfógeno graduado. El único papel de los nanos es reprimir el ARNm del jorobado transcrito por la madre en la parte posterior. Otra proteína, pumilio, es necesaria para que los nanos repriman al jorobado. Otras proteínas posteriores, oskar (que une nanos mRNA), Tudor, vasa y Valois, localizan los determinantes de la línea germinal y los nanos en la parte posterior.
A diferencia de la anterior y la posterior, la información posicional de las terminales proviene de las células foliculares del ovario. Los terminales se especifican a través de la acción del receptor de tirosina quinasa Torso. Las células del folículo segregan en forma de Torso hacia el espacio perivitelino solo en los polos. Torso-like escinde el pro-péptido Trunk que parece ser el ligando Torso. Trunk activa Torso y provoca una cascada de transducción de señales que reprime al represor transcripcional Groucho, que a su vez provoca la activación de los genes de gap terminal sin cola y huckebein.
Segmentación y genes homeóticos
El patrón de los genes maternos influye en la expresión de los genes de segmentación . Los genes de segmentación son genes expresados embrionariamente que especifican el número, tamaño y polaridad de los segmentos. Los genes gap están directamente influenciados por los genes maternos y se expresan en regiones locales y superpuestas a lo largo del eje anterior / posterior. Estos genes están influenciados no solo por los genes maternos, sino también por las interacciones epistáticas entre los otros genes gap.
Los genes gap actúan para activar los genes de la regla del par . Cada gen de la regla del par se expresa en siete franjas como resultado del efecto combinado de los genes gap y las interacciones entre los otros genes de la regla del par. Los genes de la regla del par se pueden dividir en dos clases: los genes primarios de la regla del par y los genes secundarios de la regla del par. Los genes primarios de reglas de pares pueden influir en los genes secundarios de reglas de pares, pero no al revés. El mecanismo molecular entre la regulación de los genes primarios de la regla del par se entendió a través de un análisis complejo de la regulación de los pares saltados. Tanto las interacciones reguladoras positivas como negativas de los genes maternos y gap y una combinación única de factores de transcripción funcionan para expresar incluso saltos en diferentes partes del embrión. El mismo gen gap puede actuar positivamente en una franja pero negativamente en otra.
La expresión de los genes de la regla del par se traduce en la expresión de los genes de polaridad del segmento en 14 franjas. El papel de los genes de polaridad de segmento es definir los límites y la polaridad de los segmentos. Se cree que los medios por los cuales los genes logran esto implican una distribución o cascada de señales sin alas y escalonadas, iniciadas por estas proteínas. A diferencia de los genes gap y de la regla del par, los genes de polaridad de segmento funcionan dentro de las células en lugar de dentro del sincitio. Por lo tanto, los genes de polaridad de segmento influyen en el patrón a través de la señalización en lugar de de forma autónoma. Además, los genes de brecha y regla de par se expresan de forma transitoria mientras que la expresión del gen de polaridad de segmento se mantiene durante todo el desarrollo. La expresión continua de los genes de polaridad del segmento se mantiene mediante un bucle de retroalimentación que involucra a hedgehog y wingless.
Mientras que los genes de segmentación pueden especificar el número, tamaño y polaridad de los segmentos, los genes homeóticos pueden especificar la identidad del segmento. Los genes homeóticos son activados por genes gap y genes de reglas de pares. El complejo Antennapedia y el complejo bithorax en el tercer cromosoma contienen los principales genes homeóticos necesarios para especificar la identidad segmentaria (en realidad, identidad parasegmental). Estos genes son factores de transcripción y se expresan en regiones superpuestas que se correlacionan con su posición a lo largo del cromosoma. Estos factores de transcripción regulan otros factores de transcripción, moléculas de la superficie celular con funciones en la adhesión celular y otras señales celulares. Más tarde, durante el desarrollo, los genes homeóticos se expresan en el sistema nervioso en un patrón anterior / posterior similar. Los genes homeóticos se mantienen durante todo el desarrollo mediante la modificación del estado de condensación de su cromatina. Los genes Polycomb mantienen la cromatina en una conformación inactiva mientras que los genes del tritórax mantienen la cromatina en una conformación activa.
Todos los genes homeóticos comparten un segmento de proteína con una secuencia y estructura similar llamada homeodominio (la secuencia de ADN se llama homeobox). Esta región de las proteínas homeóticas se une al ADN. Este dominio se encontró en otras proteínas reguladoras del desarrollo, como el bicoide, así como en otros animales, incluidos los humanos. El mapeo molecular reveló que el grupo de genes HOX se ha heredado intacto de un ancestro común de moscas y mamíferos, lo que indica que es un sistema regulador del desarrollo fundamental.
Eje dorsal / ventral
La proteína materna, Dorsal, funciona como un morfógeno graduado para fijar el lado ventral del embrión (el nombre proviene de mutaciones que llevaron a un fenotipo dorsalizado ). Dorsal es como bicoide en el sentido de que es una proteína nuclear; sin embargo, a diferencia del bicoide, la dorsal se distribuye uniformemente por todo el embrión. La diferencia de concentración surge del transporte nuclear diferencial. El mecanismo por el cual dorsa l se localiza diferencialmente en los núcleos ocurre en tres pasos.
El primer paso ocurre en la cara dorsal del embrión. El núcleo del ovocito se mueve a lo largo de una pista de microtúbulos hacia un lado del ovocito. Este lado envía una señal, gurken , a los receptores de torpedos en las células del folículo. El receptor de torpedos se encuentra en todas las células del folículo; sin embargo, la señal de gurken solo se encuentra en la cara dorsal anterior del ovocito. Las células del folículo cambian de forma y propiedades sintéticas para distinguir el lado dorsal del lado ventral. Estas células del folículo dorsal no pueden producir la proteína de la tubería requerida para el paso dos.
El segundo paso es una señal de las células del folículo ventral de regreso al ovocito. Esta señal actúa después de que el óvulo ha abandonado las células del folículo, por lo que esta señal se almacena en el espacio perivitelino. Las células del folículo secretan windbeutel, nudel y pipe, que crean un complejo activador de proteasas. Debido a que las células del folículo dorsal no expresan tubo, no pueden crear este complejo. Más tarde, el embrión secreta tres proteasas inactivas ( gastrulación defectuosa, serpiente y Pascua ) y un ligando inactivo ( spätzle ) en el espacio perivitelino. Estas proteasas son activadas por el complejo y escinden el spätzle en una forma activa. Esta proteína activa se distribuye en un gradiente ventral a dorsal. Toll es un receptor de tirosina quinasa para spätzle y transduce la señal de spätzle graduada a través del citoplasma para fosforilar cactus . Una vez fosforilado, el cactus ya no se une a la dorsal, dejándolo libre para ingresar al núcleo. La cantidad de dorsal liberada depende de la cantidad de proteína spätzle presente.
El tercer paso es la expresión regional de los genes cigóticos decapentapléjico ( dpp ), zerknüllt , tolloid , twist , caracol y romboide debido a la expresión de dorsal en el núcleo. Se requieren altos niveles de dorsal para activar la transcripción de twist y snail. Los niveles bajos de dorsal pueden activar la transcripción de romboide. Dorsal reprime la transcripción de zerknüllt, tolloid y dpp. Los genes cigóticos también interactúan entre sí para restringir sus dominios de expresión.
Anfibios
Eje dorsal / ventral y organizador
Entre la fertilización y la primera escisión en los embriones de Xenopus , el citoplasma cortical del cigoto rota en relación con el citoplasma central unos 30 grados para descubrir (en algunas especies) una media luna gris en la región marginal o media del embrión. La rotación cortical es impulsada por motores de microtúbulos que se mueven a lo largo de matrices paralelas de microtúbulos corticales. Esta media luna gris marca el futuro lado dorsal del embrión. El bloqueo de esta rotación evita la formación del eje dorsal / ventral. En la etapa tardía de la blástula, los embriones de Xenopus tienen un eje dorsal / ventral claro.
En la gástrula temprana, no se determina la mayor parte del tejido del embrión. La única excepción es la porción anterior del labio blastoporo dorsal. Cuando este tejido se trasplantó a otra parte del embrión, se desarrolló como lo haría normalmente. Además, este tejido pudo inducir la formación de otro eje dorsal / ventral. Hans Spemann nombró a esta región la organizadora y la inducción del eje dorsal la inducción primaria.
El organizador es inducido de una región vegetal dorsal llamada centro Nieuwkoop. Hay muchos potenciales de desarrollo diferentes en los embriones en etapa de blástula. La capa vegetal puede dar lugar solo a tipos de células endodérmicas, mientras que la capa animal puede dar lugar a solo tipos de células ectodérmicas. Sin embargo, la zona marginal puede dar lugar a la mayoría de las estructuras del embrión, incluido el mesodermo . Una serie de experimentos de Pieter Nieuwkoop mostró que si se quita la zona marginal y se colocan los casquetes animal y vegetal uno al lado del otro, el mesodermo proviene del casquete animal y los tejidos dorsales siempre están adyacentes a las células vegetales dorsales. Así, esta región vegetal dorsal, denominada centro Nieuwkoop, pudo inducir la formación del organizador.
Los ensayos de hermanamiento identificaron las proteínas Wnt como moléculas del centro de Nieuwkoop que podrían especificar el eje dorsal / ventral. En los ensayos de hermanamiento, se inyectan moléculas en el blastómero ventral de un embrión en estadio de cuatro células. Si las moléculas especifican el eje dorsal, se formarán estructuras dorsales en el lado ventral. Las proteínas Wnt no eran necesarias para especificar el eje, pero el examen de otras proteínas en la vía Wnt condujo al descubrimiento de que la β-catenina era necesaria. La β-catenina está presente en los núcleos del lado dorsal pero no en el lado ventral. Los niveles de β-catenina están regulados por GSK-3. Cuando está activo, GSK-3 fosforila la β-catenina libre, que luego se dirige a la degradación. Hay dos posibles moléculas que podrían regular GSK-3: GBP (proteína de unión GSK-3) y Disheveled . El modelo actual es que estos actúan juntos para inhibir la actividad de GSK-3. Disheveled es capaz de inducir un eje secundario cuando se sobreexpresa y está presente en niveles más altos en el lado dorsal después de la rotación cortical ( ruptura de simetría y rotación cortical ). El agotamiento de Disheveled, sin embargo, no tiene ningún efecto. GBP tiene un efecto tanto cuando se agota como cuando se sobreexpresa. Sin embargo, la evidencia reciente mostró que Xwnt11, una molécula de Wnt expresada en Xenopus , era suficiente y necesaria para la formación del eje dorsal. [5]
La formación del mesodermo proviene de dos señales: una para la porción ventral y otra para la porción dorsal. Se utilizaron ensayos de casquete animal para determinar las señales moleculares del casquete vegetal que pueden inducir al casquete animal a formar mesodermo. En un ensayo de casquete animal, las moléculas de interés se aplican en un medio en el que se cultiva el casquete o se inyectan como ARNm en un embrión temprano. Estos experimentos identificaron un grupo de moléculas, la familia del factor de crecimiento transformante-β (TGF-β). Con las formas negativas dominantes de TGF-β, los primeros experimentos solo pudieron identificar la familia de moléculas involucradas, no el miembro específico. Experimentos recientes han identificado las proteínas relacionadas con el nódulo de Xenopus (Xnr-1, Xnr-2 y Xnr-4) como las señales inductoras del mesodermo. Los inhibidores de estos ligandos previenen la formación del mesodermo y estas proteínas muestran una distribución gradual a lo largo del eje dorsal / ventral.
El ARNm localizado vegetalmente, VegT y posiblemente Vg1, están involucrados en la inducción del endodermo. Se plantea la hipótesis de que VegT también activa las proteínas Xnr-1,2,4. VegT actúa como un factor de transcripción para activar genes que especifican el destino endodérmico, mientras que Vg1 actúa como factor paracrino.
La β-catenina en el núcleo activa dos factores de transcripción: siamois y gemelo. La β-catenina también actúa sinérgicamente con VegT para producir altos niveles de Xnr-1,2,4. Siamois actuará de forma sinérgica con Xnr-1,2,4 para activar un alto nivel de factores de transcripción como el goosecoid en el organizador. Las áreas del embrión con niveles más bajos de Xnr-1, 2, 4 expresarán mesodermo ventral o lateral. La β-catenina nuclear funciona sinérgicamente con la señal del destino de las células mesodérmicas para crear la actividad de señalización del centro de Nieuwkoop para inducir la formación del organizador en el mesodermo dorsal.
Función de organizador
Hay dos clases de genes que son responsables de la actividad del organizador: factores de transcripción y proteínas secretadas. Goosecoid (que tiene una homología entre bicoide y grosella espinosa) es el primer gen conocido que se expresa en el organizador y es suficiente y necesario para especificar un eje secundario.
El organizador induce al mesodermo ventral a convertirse en mesodermo lateral, induce al ectodermo a formar tejido neural e induce estructuras dorsales en el endodermo. El mecanismo detrás de estas inducciones es una inhibición de la vía de señalización de la proteína morfogenética 4 ósea que ventraliza el embrión. En ausencia de estas señales, el ectodermo vuelve a su estado predeterminado de tejido neural. Cuatro de las moléculas secretadas por el organizador, chordin, noggin, follistatin y Xenopus nodal-related-3 (Xnr-3), interactúan directamente con BMP-4 y bloquean su capacidad para unirse a su receptor. Por tanto, estas moléculas crean un gradiente de BMP-4 a lo largo del eje dorsal / ventral del mesodermo.
BMP-4 actúa principalmente en la región del tronco y la cola del embrión, mientras que un conjunto diferente de señales trabaja en la región de la cabeza. Xwnt-8 se expresa en todo el mesodermo ventral y lateral. El endomesodermo (puede dar lugar a endodermo o mesodermo) en el borde de ataque del archenteron (futuro anterior) secreta tres factores Cerberus , Dickkopf y Frzb . Mientras que Cerberus y Frzb se unen directamente a Xwnt-8 para evitar que se una a su receptor, Cerberus también es capaz de unirse a BMP-4 y Xnr1. [6] Además, Dickkopf se une a LRP-5, una proteína transmembrana importante para la vía de señalización de Xwnt-8, lo que conduce a la endocitosis de LRP-5 y finalmente a una inhibición de la vía Xwnt-8.
Eje anterior / posterior
El patrón anterior / posterior del embrión ocurre en algún momento antes o durante la gastrulación . Las primeras células en involucionar tienen actividad inductora anterior mientras que las últimas células tienen actividad inductora posterior. La capacidad de inducción anterior proviene de las señales antagonistas de Xwnt-8 Cereberus, Dickkopf y Frzb discutidas anteriormente. El desarrollo de la cabeza anterior también requiere la función de los IGF (factores de crecimiento similares a la insulina) expresados en la línea media dorsal y el tubo neural anterior. Se cree que los IGF funcionan activando una cascada de transducción de señales que interfiere e inhibe tanto la señalización Wnt como la señalización BMP. En la parte posterior, dos candidatos para posteriorizar señales incluyen eFGF, un homólogo del factor de crecimiento de fibroblastos, y ácido retinoico .
Pescado
La base para la formación del eje en el pez cebra es paralela a lo que se conoce en los anfibios. El escudo embrionario tiene la misma función que el labio dorsal del blastoporo y actúa como organizador. Cuando se trasplanta, es capaz de organizar un eje secundario y eliminarlo evita la formación de estructuras dorsales. La β-catenina también tiene un papel similar al que desempeña en los anfibios. Se acumula en el núcleo solo en el lado dorsal; La β-catenina ventral induce un eje secundario. Activa la expresión de Squint (una proteína de señalización relacionada con Nodal, también conocida como ndr1) y Bozozok (un factor de transcripción homeodominio similar a Siamois) que actúan juntos para activar el goosecoid en el escudo embrionario.
Como en Xenopus, la inducción del mesodermo involucra dos señales: una del polo vegetal para inducir el mesodermo ventral y otra de las células vegetales dorsales equivalentes del centro de Nieuwkoop para inducir el mesodermo dorsal.
Las señales del organizador también son paralelas a las de los anfibios. El homólogo de Noggin y chordin, Chordino, se une a un miembro de la familia BMP, BMP2B, para impedir que ventralice el embrión. Dickkopf se une a un homólogo de Wnt Wnt8 para impedir que ventralice y posteriorice el embrión.
Existe una tercera vía regulada por la β-catenina en los peces. La β-catenina activa el factor de transcripción stat3. Stat3 coordina los movimientos celulares durante la gastrulación y contribuye a establecer la polaridad plana.
Aves
El eje dorsal / ventral se define en los embriones de pollo por la orientación de las células con respecto a la yema. Ventral está hacia abajo con respecto a la yema mientras que el animal está arriba. Este eje se define por la creación de una diferencia de pH "dentro" y "fuera" del blastodermo entre el espacio subgerminal y la albúmina en el exterior. El espacio subgerminal tiene un pH de 6.5 mientras que la albúmina en el exterior tiene un pH de 9.5.
El eje anterior / posterior se define durante la inclinación inicial del embrión cuando se deposita la cáscara del huevo. El huevo gira constantemente en una dirección constante y hay una estratificación parcial de la yema; los componentes más claros de la yema estarán cerca de un extremo del blastodermo y se convertirán en el futuro posterior. Se desconoce la base molecular de la zona posterior, sin embargo, la acumulación de células eventualmente da como resultado la zona marginal posterior (PMZ).
El PMZ es el equivalente del centro de Nieuwkoop y su función es inducir el nodo de Hensen. El trasplante de PMZ da como resultado la inducción de una racha primitiva, sin embargo, PMZ no contribuye a la racha en sí. Similar al centro de Nieuwkoop, el PMZ expresa tanto Vg1 como β-catenina localizada en el núcleo.
El nodo de Hensen es equivalente al organizador. El trasplante del nódulo de Hensen da como resultado la formación de un eje secundario. El nodo de Hensen es el sitio donde comienza la gastrulación y se convierte en el mesodermo dorsal. El nodo de Hensen se forma a partir de la inducción de PMZ en la parte anterior de la PMZ llamada hoz de Koller . Cuando se forma la racha primitiva, estas células se expanden para convertirse en el nodo de Hensen. Estas células expresan goosecoid de acuerdo con su función como organizadoras.
La función del organizador en los embriones de pollo es similar a la de los anfibios y los peces, sin embargo, existen algunas diferencias. Al igual que los anfibios y los peces, el organizador secreta proteínas Chordin, Noggin y Nodal que antagonizan la señalización de BMP y dorsalizan el embrión. La inducción neural, sin embargo, no depende completamente de la inhibición de la señalización de BMP. La sobreexpresión de antagonistas de BMP no es suficiente para inducir la formación de neuronas ni sobreexpresar la formación de bloqueos de BMP de neuronas. Si bien se desconoce toda la historia de la inducción neural, los FGF parecen desempeñar un papel en el mesodermo y la inducción neural. El patrón anterior / posterior del embrión requiere señales como cerberus del hipoblasto y la regulación espacial de la acumulación de ácido retinoico para activar los genes 3 'Hox en el neuroectodermo posterior (rombencéfalo y médula espinal).
Mamíferos
La especificación más temprana en embriones de ratón ocurre entre el trofoblasto y las células de masa celular interna en las células polares externas y las células apolares internas, respectivamente. Estos dos grupos se especifican en la etapa de ocho celdas durante la compactación, pero no se determinan hasta que alcanzan la etapa de 64 celdas. Si una célula apolar se trasplanta al exterior durante la etapa de células 8-32, esa célula se desarrollará como una célula trofoblasto.
El eje anterior / posterior en el embrión de ratón está especificado por dos centros de señalización. En el embrión de ratón, el huevo forma un cilindro con el epiblasto formando una copa en el extremo distal de ese cilindro. El epiblasto está rodeado por el endodermo visceral, el equivalente del hipoblasto de humanos y polluelos. Las señales para el eje anterior / posterior provienen del nudo primitivo . El otro sitio importante es el endodermo visceral anterior (AVE). El AVE se encuentra anterior a la posición más anterior del nodo y se encuentra justo debajo del epiblasto en la región que será ocupada por el endomesodermo migratorio para formar el mesodermo de la cabeza y el endodermo del intestino anterior. El AVE interactúa con el nodo para especificar las estructuras más anteriores. Por lo tanto, el nodo puede formar un tronco normal, pero requiere señales del AVE para formar una cabeza.
El descubrimiento de la homeobox en moscas Drosophila y su conservación en otros animales ha llevado a avances en la comprensión del patrón anterior / posterior. La mayoría de los genes Hox en mamíferos muestran un patrón de expresión que es paralelo a los genes homeóticos en moscas. En los mamíferos, hay cuatro copias de los genes Hox. Cada conjunto de genes Hox son parálogos a los demás (Hox1a es un parálogo de Hox1b, etc.) Estos parálogos muestran patrones de expresión superpuestos y podrían actuar de manera redundante. Sin embargo, las mutaciones dobles en genes parálogos también pueden actuar de forma sinérgica, lo que indica que los genes deben trabajar juntos para funcionar.
Ver también
- Formación de patrones
- Especificación (estándar técnico)
Referencias
- ^ Slack, JMW (2013) Biología del desarrollo esencial. Wiley-Blackwell, Oxford.
- ↑ a b Gilbert, Scott (2006). Biología del desarrollo (8ª ed.). Sunderland, Mass .: Sinauer Associates, Inc. Editores. págs. 53 –55. ISBN 978-0-87893-250-4.
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