Distrofia muscular facioescapulohumeral

La distrofia muscular facioescapulohumeral ( FSHD ) es un tipo de distrofia muscular , un grupo de enfermedades hereditarias que causan deterioro progresivo e irreversible de los músculos. FSHD debilita preferentemente los músculos esqueléticos de la cara (latín: facio ), los que la posición de la escápula ( escápulo ), y los de la parte superior del brazo , que recubre el húmero hueso ( humeral ). [2] Estas áreas se pueden salvar y otras generalmente se ven afectadas, especialmente el pecho, el tronco y alrededor de la espinilla. Escápulas colocadas de forma anormal (escápulas aladas ) y la incapacidad para levantar el pie ( pie caído ) son comunes. Los dos lados del cuerpo a menudo se ven afectados de manera desigual. La debilidad se manifiesta típicamente entre los 15 y los 30 años. [3] La FSHD también puede causar pérdida de audición y anomalías en los vasos sanguíneos en la parte posterior del ojo .

Distrofia muscular facioescapulohumeral
Otros nombresDistrofia muscular de Landouzy-Dejerine, FSHMD, FSH
Distrofia muscular facioescapulohumeral distrofia muscular diagrama muscular.png
Un diagrama que muestra en rojo los músculos notablemente involucrados en FSHD
Pronunciación
  • / ˌ f eɪ ʃ i oʊ ˌ s k æ p j ə l oʊ h j u m ər əl , f eɪ s -, f ɑː ʃ -, f ɑː s - / [1]
EspecialidadNeurología , medicina neuromuscular
SíntomasDebilidad facial, aleteo escapular, pie caído
ComplicacionesEscoliosis
Inicio habitualAdolescencia
DuraciónPara toda la vida
TiposFSHD1, FSHD2, inicio infantil
CausasGenético (heredado o mutación nueva)
Factores de riesgoSexo masculino
Método de diagnósticoPrueba genética
Diagnóstico diferencialDistrofia muscular de cinturas (especialmente calpainopatía ), enfermedad de Pompe , miopatía mitocondrial , polimiositis [2]
GestiónFisioterapia, corsé, cirugía reconstructiva
MedicamentoEnsayos clínicos en curso
PronósticoEsperanza de vida progresiva, no afectada
FrecuenciaHasta 8.333 [2]

La FSHD es causada por cambios genéticos complejos que involucran al gen DUX4 . [4] Normalmente, DUX4 se expresa (es decir, se enciende) en las células del ovario y en el desarrollo humano muy temprano , y se reprime (es decir, se apaga) cuando el embrión tiene varios días de vida. [5] [6] En la FSHD, una mutación genética hace que DUX4 se reprima de manera inadecuada, lo que permite la expresión durante toda la vida. La deleción de ADN en la región que rodea a DUX4 es la mutación causante en el 95% de los casos, denominada " contracción de D4Z4 " y que define la FSHD tipo 1 (FSHD1). [7] La FSHD causada por otras mutaciones es la FSHD tipo 2 (FSHD2). Para que se desarrolle la enfermedad, también se requiere un alelo 4qA , que es una variación común en el ADN junto a DUX4 . Las posibilidades de que una contracción D4Z4 con un alelo 4qA se transmita a los niños es del 50% ( autosómica dominante ); [2] en el 30% de los casos, la mutación surgió espontáneamente. [3] Cada mutación provoca una disminución de la metilación del ADN , lo que permite que DUX4 se copie en ARN mensajero (ARNm). El alelo 4qA estabiliza el ARNm, lo que permite la producción de la proteína DUX4 . [8] La proteína DUX4 es un modulador de cientos de otros genes, muchos de los cuales están involucrados en la función muscular. [2] [4] No está claro cómo esta modulación genética causa daño muscular. [2] El diagnóstico se realiza mediante pruebas genéticas . [2]

Ninguna intervención ha demostrado ser eficaz para ralentizar la progresión de la debilidad. Se pueden realizar exámenes de detección de diversas complicaciones de la enfermedad. Los síntomas pueden tratarse con fisioterapia, aparatos ortopédicos y cirugía reconstructiva, como la fijación quirúrgica de la escápula al tórax. [9] La FSHD afecta hasta 1 de cada 8.333 personas. [2] Es la tercera distrofia muscular más común, siendo la distrofia muscular de Duchenne la primera y la distrofia miotónica la segunda. El pronóstico es variable. Muchos no están significativamente limitados en la actividad diaria. Se requiere una silla de ruedas o un scooter en el 20% de los casos. [10] La esperanza de vida generalmente no se ve afectada, excepto en casos raros de insuficiencia respiratoria . [11]

La FSHD se distinguió por primera vez como una enfermedad en las décadas de 1870 y 1880 cuando los médicos franceses Landouzy y Dejerine siguieron a una familia afectada por ella, de ahí el nombre inicial de distrofia muscular de Landouzy-Dejerine . Sin embargo, su trabajo está precedido por descripciones de probables casos individuales de FSHD. [12] [13] [14] La importancia de la contracción de D4Z4 en el cromosoma 4 se estableció en la década de 1990. El gen DUX4 fue descubierto en 1999, se encontró expresado y tóxico en 2007, y en 2010 se esclareció el mecanismo genético que causa su expresión. En 2012, se descubrió la mutación predominante de FSHD2. En 2019, el primer fármaco diseñado para contrarrestar la expresión de DUX4 entró en ensayos clínicos.

Dos hermanos con FSHD seguidos de Landouzy y Dejerine
Fotografía de otro hermano a la edad de 21 años. La escápula derecha parece alargada, rotada hacia abajo y desplazada lateralmente.

Los músculos de la cara, la cintura escapular y la parte superior del brazo se ven afectados clásicamente, aunque estos músculos pueden salvarse y otros músculos suelen verse afectados. La distribución y el grado de debilidad muscular es extremadamente variable, incluso entre gemelos idénticos. [15] [16] Los músculos individuales pueden debilitarse mientras los músculos adyacentes permanecen sanos. [ cita requerida ] La debilidad muscular generalmente se nota en un lado del cuerpo antes que en el otro, un sello distintivo de la enfermedad. [10] Los músculos del hombro y el brazo derechos se ven afectados con más frecuencia que los músculos de la extremidad superior izquierda, independientemente de la mano . [17] : 139 [18] De lo contrario, la afectación muscular es igualmente común en ambos lados. [ cita requerida ] El dolor musculoesquelético es muy común, se describe con mayor frecuencia en el cuello, los hombros, la parte inferior de la espalda y la parte posterior de la rodilla. [19] Clásicamente, los síntomas aparecen entre los 15 y los 30 años de edad, aunque también se presentan la aparición en la infancia, la aparición en la edad adulta y la ausencia de síntomas a pesar de tener la genética causal. [3] La progresión de la enfermedad es lenta y no son infrecuentes las fases estáticas largas, en las que no hay progresión aparente. [20] Con menos frecuencia, puede ocurrir un rápido deterioro de los músculos individuales durante varios meses. [2] FSHD1 y FSHD2 son indistinguibles en base a los signos y síntomas, [21] aunque las deleciones D4Z4 muy grandes en FSHD1 ( Eco RI 10-11 kb ) están más fuertemente asociadas con el inicio infantil, pérdida auditiva progresiva, enfermedad de la retina y varios manifestaciones raras. [22]

Cara y hombro

La debilidad de los músculos de la cara es el signo más distintivo de FSHD. [3] Por lo general, es el signo más temprano, aunque rara vez es el síntoma inicial. [3] Al menos una debilidad facial leve se puede encontrar en el 90% o más con FSHD. [20] [23] Los músculos faciales más comúnmente afectados son los responsables de cerrar los párpados, fruncir los labios y levantar las comisuras de la boca (sonrisa), que son respectivamente los músculos orbicularis oculi , orbicularis oris y cigomaticus major . [3] La debilidad del orbicular de los párpados puede provocar que se duerma con los párpados abiertos y los ojos secos. [3] La debilidad del orbicular de la boca puede resultar en la incapacidad de fruncir los labios o silbar. [3] La debilidad mayor de Zygomaticus predispone a una "sonrisa horizontal", que se parece más a una mueca. [3] La debilidad de varios músculos faciales contribuye a la dificultad para pronunciar las letras M, B y P. [ cita requerida ] Las expresiones faciales pueden parecer disminuidas, arrogantes, gruñones o fatigadas. [3] Los músculos utilizados para masticar y mover los ojos no se ven afectados. [10] La FSHD es generalmente progresiva, pero no se establece si la debilidad facial es progresiva o estable a lo largo de la vida. [24]

Después de la debilidad facial, la debilidad suele desarrollarse en los músculos del pecho y en los que conectan la escápula con el tórax. Los síntomas que involucran el hombro, como la dificultad para trabajar con los brazos por encima de la cabeza, son la queja inicial en el 80% de los casos. [23] [10] De manera predominante, los músculos serrato anterior y trapecio medio e inferior se ven afectados; [3] el trapecio superior a menudo no se ve afectado. [10] La debilidad del trapecio hace que las escápulas giren hacia abajo y se alarguen , lo que resulta en escápulas aladas , clavículas horizontales y hombros inclinados. La atrofia muscular severa puede hacer que los huesos y los músculos del hombro preservados sean muy visibles, un ejemplo característico es el signo de "poli-colina". [3] La primera "colina" o bulto es la esquina superior de la escápula que parece "herniarse" hacia arriba y sobre la caja torácica. La segunda colina es la articulación AC , que se ve entre un trapecio superior atrofiado y un deltoides superior atrofiado. La tercera colina es el deltoides inferior, distinguible entre el deltoides superior atrofiado y los músculos humerales atrofiados. [3] También se ve afectado el tórax, en particular las partes del músculo pectoral mayor que se conectan con el esternón y las costillas. La parte que se conecta a la clavícula se ve afectada con menos frecuencia. Este patrón de desgaste muscular puede contribuir a un pliegue axilar anterior horizontal prominente . [25] [3] Los músculos que conectan el brazo con la escápula generalmente se conservan, que incluyen los músculos deltoides y del manguito rotador . [26] [27] El deltoides puede verse afectado más adelante, especialmente la porción superior. [3] Más allá de este punto, la enfermedad no progresa más en el 30% de los casos familiares. [23] [10]

Brazo y parte inferior del cuerpo

Después de la debilidad facial y de la parte superior del torso, la debilidad puede "descender" a la parte superior de los brazos ( músculo bíceps y tríceps ) y la cintura pélvica. [20] Los antebrazos generalmente se conservan, lo que resulta en una apariencia que algunos comparan con el personaje de ficción Popeye . [3] A veces, se observa que la debilidad "salta" la pelvis e involucra el tibial anterior (músculo de la espinilla), lo que provoca la caída del pie . La debilidad también puede ocurrir en los músculos abdominales, que puede manifestarse como un abdomen protuberante, hiperlordosis lumbar , incapacidad para hacer abdominales o incapacidad para girar de un lado a otro mientras está acostado. Del músculo recto del abdomen , la porción inferior se ve afectada preferentemente, manifestándose como un signo de Beevor positivo . [3] La debilidad en las piernas puede manifestarse como dificultad para caminar o mantener las caderas en una ligera flexión.

Afectación muscular desde la perspectiva de las imágenes médicas

Las imágenes médicas (CT y MRI) han mostrado daño muscular que no causa síntomas obvios. [26] Un solo estudio de resonancia magnética muestra que el músculo redondo mayor es el más comúnmente afectado. [27] El músculo semimembranoso , parte de los isquiotibiales , se ve comúnmente afectado, [18] [28] [29] considerado por un autor como "el músculo afectado con mayor frecuencia y gravedad". [2] Además, la resonancia magnética muestra que de los músculos cuádriceps, el recto femoral se ve afectado preferentemente; [28] del gastrocnemio , la sección medial se ve afectada preferentemente; [28] [29] y el psoasilíaco , un músculo flexor de la cadera, a menudo no se ve afectado. [29] [2]

No musculoesquelético

La manifestación no musculoesquelética más común de la FSHD son las anomalías leves de los vasos sanguíneos de la retina, como telangiectasias o microaneurismas, y un estudio situó la incidencia en 50%. [30] Estos vasos sanguíneos anormales generalmente no afectan la visión o la salud, aunque una forma severa imita la enfermedad de Coat , una condición que se encuentra en aproximadamente el 1% de los casos de FSHD y más frecuentemente asociada con grandes deleciones 4q35. [2] [31] La pérdida de audición de alta frecuencia puede ocurrir en personas con deleciones 4q35 grandes, pero por lo demás no es más común en comparación con la población general. [2] La respiración puede verse afectada, asociada con la cifoescoliosis y el uso de sillas de ruedas; se ve en un tercio de los pacientes en silla de ruedas. [2] Sin embargo, la asistencia respiratoria (nocturna o diurna) es necesaria solo en el 1% de los casos. [2] [32] Aunque hay informes de un mayor riesgo de arritmias cardíacas, el consenso general es que el corazón no se ve afectado. [10]

Estructura de la proteína DUX4, con las versiones corta (S) y completa (FL) indicadas.

La genética de FSHD es única y compleja, y se centra en el gen DUX4 . Normalmente, DUX4 se expresa durante la embriogénesis y luego se reprime en todos los tejidos excepto en los testículos . En la FSHD, falla la represión de DUX4 y la producción continua de la proteína DUX4, que es tóxica para los músculos. [2] [7] El mecanismo de la represión fallida de DUX4 es la hipometilación de DUX4 y su ADN circundante en la punta del cromosoma 4 (4q35), lo que permite la transcripción de DUX4 en ARN mensajero (ARNm). Varias mutaciones pueden provocar una enfermedad, por lo que la FSHD se subclasifica en FSHD tipo 1 (FSHD1) y FSHD tipo 2 (FSHD2). [21] La enfermedad solo puede resultar cuando una mutación está presente en combinación con variaciones selectas, comúnmente encontradas de 4q35, denominados polimorfismos de haplotipo . Hay al menos 17 polimorfismos de haplotipos 4q35, [33] aproximadamente dividibles en los grupos 4qA y 4qB. [33] Un polimorfismo de haplotipo 4qA, a menudo denominado alelo 4qA , es necesario para la enfermedad, ya que contiene una secuencia de poliadenilación que permite que el ARNm de DUX4 resista la degradación el tiempo suficiente para traducirse en la proteína DUX4. [7]

DUX4 y la matriz de repetición D4Z4

Matriz D4Z4 con tres repeticiones D4Z4 y el alelo 4qA. [21]
CENextremo centroméricoTELextremo telomérico
Caja de ECMelemento no eliminadoPASsitio de poliadenilación
triánguloRepetición D4Z4trapezoiderepetición parcial D4Z4
caja blancapLAMcajas grisesExones 1, 2, 3 de DUX4
flechas
esquinapromotoresderechoTranscripciones de ARN
negrosentidorojoantisentido
azulDBE-Tguionessitios para cortar en cubitos

DUX4 reside dentro de la matriz de repetición de macrosatélites D4Z4 , una serie de segmentos de ADN repetidos en tándem en la región subtelomérica (4q35) del cromosoma 4 . Cada repetición D4Z4 tiene 3,3 kilopares de bases (kb) de longitud y es el sitio de regulación epigenética, que contiene estructuras tanto de heterocromatina como de eucromatina . [34] [35] En la FSHD, la estructura de la heterocromatina se pierde y se convierte en eucromatina. [34] El nombre "D4Z4" se deriva de un sistema de nomenclatura obsoleto utilizado para segmentos de ADN de significado desconocido durante el proyecto del genoma humano : D para ADN, 4 para el cromosoma 4, Z indica que es una secuencia repetitiva y 4 es una serie número asignado según el orden de presentación. [36] [37]

La región subtelomérica del cromosoma 10q contiene una estructura repetida en tándem altamente homóloga (99% idéntica) a 4q35, [7] [33] que contiene repeticiones "similares a D4Z4" con regiones codificadoras de proteínas idénticas a DUX4 (repeticiones D10Z10 y DUX4L10 , respectivamente) . [7] [38] Debido a que el 10q generalmente carece de una secuencia de poliadenilación, generalmente no está implicado en la enfermedad. Sin embargo, pueden producirse reordenamientos cromosómicos entre matrices de repeticiones 4q y 10q, y es posible que la enfermedad se vea afectada si una repetición 4q D4Z4 y una señal de poliadenilación se transfieren a 10q, [39] [7] [40] o si el reordenamiento causa FSHD1.

DUX4 consta de tres exones . Los exones 1 y 2 están en cada repetición. El exón 3 está en la región pLAM telomérica a la última repetición parcial. [7] [6] Se producen múltiples transcripciones de ARN a partir de la matriz de repeticiones D4Z4, tanto en sentido como en antisentido. Algunas transcripciones pueden degradarse en áreas para producir ARN pequeños similares a si. [21] Algunas transcripciones que se originan centroméricas a la matriz de repetición D4Z4 en el elemento no eliminado (NDE), denominadas transcripciones de elementos reguladores D4Z4 (DBE-T), podrían desempeñar un papel en la desrepresión de DUX4 . [21] [41] Un mecanismo propuesto es que DBE-T conduce al reclutamiento de la proteína Ash1L del grupo del tritórax , un aumento en la metilación de H3K36me2 y, en última instancia, a la des-represión de los genes 4q35. [42]

FSHD1

La FSHD que implica la eliminación de repeticiones D4Z4 (denominada 'contracción D4Z4') en 4q se clasifica como FSHD1, que representa el 95% de los casos de FSHD. [2] Normalmente, el cromosoma 4 incluye entre 11 y 150 repeticiones D4Z4. [34] [7] En FSHD1, hay de 1 a 10 repeticiones D4Z4. [7] El número de repeticiones está aproximadamente inversamente relacionado con la gravedad de la enfermedad. Es decir, aquellos con 8 a 10 repeticiones tienden a tener las presentaciones más leves, a veces sin síntomas; aquellos con 4-7 repeticiones tienen una enfermedad moderada que es muy variable; y aquellos con 1 a 3 repeticiones tienen más probabilidades de tener una enfermedad grave, atípica y de inicio temprano. [43] La eliminación de toda la matriz de repeticiones D4Z4 no da como resultado FSHD porque entonces no hay copias completas de DUX4 para expresar, aunque se producen otros defectos de nacimiento. [44] [7] Una matriz de repetición D4Z4 contraída con un alelo 4qA contiguo es suficiente para causar enfermedad, por lo que la herencia es autosómica dominante . Las mutaciones de novo (nuevas) están implicadas en el 10-30% de los casos, [3] el 50% de las cuales exhiben mosaicismo somático . [ cita requerida ]

Se ha propuesto que la FSHD1 experimenta anticipación , una tendencia asociada principalmente con los trastornos por repetición de trinucleótidos en los que la manifestación de la enfermedad empeora con cada generación subsiguiente. [45] A partir de 2019, se necesitan estudios más detallados para demostrar definitivamente si la anticipación juega un papel o no. [46] Si la anticipación ocurre en la FSHD, el mecanismo es diferente al de los trastornos por repetición de trinucleótidos, ya que las repeticiones de D4Z4 son mucho más grandes que las repeticiones de trinucleótidos, una subabundancia de repeticiones (en lugar de una sobreabundancia) causa enfermedad y el tamaño de la matriz de repetición en la FSHD es estable entre generaciones. [47]

FSHD genetics and epigenetics.png
Cada triángulo representa una repetición D4Z4. Los círculos sobre los triángulos representan la metilación del ADN, que determina el empaquetamiento del ADN representado por los círculos en línea con los triángulos.

FSHD2

FSHD sin contracción D4Z4 se clasifica como FSHD2, que constituye el 5% de los casos de FSHD. [2] Varias mutaciones causan FSHD2, todas resultando en hipometilación D4Z4, en la cual el mecanismo genético converge con FSHD1. [48] Aproximadamente 80% de los casos de FSHD2 se deben a mutaciones desactivadoras en el gen SMCHD1 (mantenimiento estructural de los cromosomas con dominio de bisagra flexible que contiene 1) en el cromosoma 18 . SMCHD1 es responsable de la metilación del ADN y su desactivación da como resultado la hipometilación de la matriz de repetición D4Z4. [2] Otra causa de FSHD2 es la mutación en DNMT3B (ADN metiltransferasa 3B), que también juega un papel en la metilación del ADN. [49] [50] A partir de 2020, la evidencia preliminar indica que una tercera causa de FSHD2 es la mutación en ambas copias del gen LRIF1 , que codifica el factor 1 que interactúa con el receptor nuclear dependiente del ligando de la proteína (LRIF1). [51] Se sabe que LRIF1 interactúa con la proteína SMCHD1. [51] A partir de 2019, presumiblemente hay mutaciones adicionales en otras ubicaciones genéticas no identificadas que pueden causar FSHD2. [2]

La mutación de un solo alelo de SMCHD1 o DNMT3B puede causar enfermedad. Se ha demostrado tentativamente que la mutación de ambas copias de LRIF1 causa enfermedad en una sola persona a partir de 2020. [51] Como en FSHD1, un alelo 4qA debe estar presente para que se produzca la enfermedad. Sin embargo, a diferencia de la matriz D4Z4, los genes implicados en FSHD2 no están próximos al alelo 4qA, por lo que se heredan independientemente del alelo 4qA, lo que da como resultado un patrón de herencia digénico. Por ejemplo, uno de los padres sin FSHD puede transmitir una mutación SMCHD1 , y el otro padre, también sin FSHD, puede transmitir un alelo 4qA, teniendo un hijo con FSHD2. [48] [50]

Dos extremos del espectro de una enfermedad

Inicialmente, FSHD1 y FSHD2 se describieron como dos causas genéticas separadas de la misma enfermedad. Sin embargo, también pueden verse no como causas distintas, sino más bien como factores de riesgo. No es raro que ambos contribuyan a la enfermedad en el mismo individuo. [43]

En aquellos con FSHD2, aunque no tienen un alelo 4qA con un número de repetición D4Z4 menor de 11, todavía tienen uno menos de 17 (relativamente corto en comparación con la población general), lo que sugiere que un gran número de repeticiones D4Z4 puede prevenir los efectos de una mutación SMCHD1 . [43] Es necesario realizar más estudios para determinar el límite superior de repeticiones D4Z4 en el que puede ocurrir FSHD2. [43]

En aquellos con un alelo 4qA y 10 repeticiones o menos, se ha demostrado que una mutación adicional de SMCHD1 empeora la enfermedad, clasificándolos como FSHD1 y FSHD2. [52] En estos individuos FSHD1 / FSHD2, el patrón de metilación de la matriz de repetición D4Z4 se asemeja al observado en FSHD2. [43] Esta presentación combinada FSHD1 / FSHD2 es más común en aquellos con 9-10 repeticiones, y rara vez se encuentra en aquellos con 8 o menos repeticiones. La abundancia relativa de mutaciones de SMCHD1 en el grupo de 9 a 10 repeticiones se debe probablemente a que una parte considerable de la población general tiene de 9 a 10 repeticiones sin enfermedad, pero con el efecto aditivo de una mutación de SMCHD1 , se desarrollan síntomas y se hace un diagnóstico. En aquellos con 8 o menos repeticiones, los síntomas son más probables que en aquellos con 9-10 repeticiones, lo que lleva al diagnóstico independientemente de una mutación adicional de SMCHD1 . [43]

La frecuencia aparente de los casos de FSHD1 / FSHD2 en el rango de repetición de 9 a 10, combinada con el patrón de metilación similar a FSHD2, sugiere que el tamaño de repetición de 9 a 10 es una zona de superposición entre FSHD1 y FSDH2. [43]

Molecular

Señalización DUX4 en músculo esquelético afectado por FSHD.

A partir de 2020, parece haber consenso en que la expresión aberrante de DUX4 en el músculo es la causa de la FSHD. [53] DUX4 se expresa en cantidades extremadamente pequeñas, detectable en 1 de cada 1000 células musculares inmaduras (mioblasto) , que parece aumentar después de la maduración de los mioblastos, en parte porque las células se fusionan a medida que maduran, y un solo núcleo que expresa DUX4 puede proporcionan la proteína DUX4 a los núcleos vecinos de las células fusionadas. [54]

Sigue siendo un área de investigación activa cómo la proteína DUX4 causa daño muscular. La proteína DUX4 es un factor de transcripción que regula muchos otros genes. Algunos de estos genes están implicados en la apoptosis , como p53 , p21 , MYC y β-catenina . Parece que la proteína DUX4 hace que las células musculares sean más propensas a la apoptosis, aunque los detalles del mecanismo aún son desconocidos y controvertidos. Otros genes regulados por la proteína DUX4 están implicados en el estrés oxidativo , y parece que la expresión de DUX4 reduce la tolerancia de las células musculares al estrés oxidativo. La variación en la capacidad de los músculos individuales para manejar el estrés oxidativo podría explicar parcialmente los patrones de afectación muscular de la FSHD. La proteína DUX4 regula negativamente muchos genes involucrados en el desarrollo muscular, incluidos MyoD , miogenina , desmina y PAX7 . Se ha demostrado que la expresión de DUX4 reduce la proliferación, diferenciación y fusión de las células musculares . El estrógeno parece desempeñar un papel en la modificación de los efectos de la proteína DUX4 en la diferenciación muscular, lo que podría explicar por qué las mujeres se ven menos afectadas que los hombres. La proteína DUX4 regula algunos genes que participan en el control de la calidad del ARN y se ha demostrado que la expresión de DUX4 provoca la acumulación de ARN con la posterior apoptosis. [53]

Se ha informado en un único estudio que la respuesta a la hipoxia celular es el principal impulsor de la muerte de las células musculares inducida por la proteína DUX4. Los factores inducibles por hipoxia (HIF) son regulados positivamente por la proteína DUX4, posiblemente causando señales patológicas que conducen a la muerte celular. [55]

Otro estudio encontró que la expresión de DUX4 en las células musculares condujo al reclutamiento y la alteración de las células progenitoras fibrosas / grasas , lo que ayuda a explicar por qué los músculos son reemplazados por tejido graso y fibroso . [54]

Músculo

La inflamación parece jugar un papel en la degeneración muscular. [21] Puede haber inflamación endomisial , compuesta principalmente de células T CD8 + , aunque estas células no parecen causar directamente la muerte de las fibras musculares. [21] Los vasos sanguíneos endomisiales pueden estar rodeados de inflamación, que es relativamente exclusiva de la FSHD, y esta inflamación contiene células T CD4 + . [21] La inflamación es seguida por la deposición de grasa (infiltración grasa). [21] A diferencia de otras distrofias musculares, solo hay grados leves de fibrosis , hipertrofia de las fibras musculares y desplazamiento de los núcleos de las periferias de las miofibras (nucleación central). [21]

Aún se desconoce por qué ciertos músculos se ven afectados preferentemente en la FSHD. Una observación interesante es que los músculos del hombro y el brazo derechos se ven afectados con más frecuencia que los músculos de la extremidad superior izquierda, un patrón que también se observa en el síndrome de Polonia y la amiotrofia neurálgica hereditaria ; esto podría reflejar un mecanismo genético, de desarrollo / anatómico o funcional. [23] [18]

Otro patrón inexplicable de afectación muscular planteado por un investigador es la preservación del deltoides, que no se observa en ninguna otra afección que afecte a los músculos alrededor de la escápula. [24]

Prueba genética

Las pruebas genéticas son el estándar de oro para el diagnóstico de FSHD, ya que es la prueba más sensible y específica disponible. [2] Por lo general , FSHD1 se prueba primero. [2] Una longitud de matriz D4Z4 acortada (longitud Eco RI de 10 kb a 38 kb) con un alelo 4qA adyacente apoya FSHD1. [2] Si FSHD1 no está presente, comúnmente se analiza la siguiente FSHD2 mediante la evaluación de la metilación en 4q35. [2] La metilación baja (menos del 20%) en el contexto de un alelo 4qA es suficiente para el diagnóstico. [2] La mutación específica, generalmente una de varias mutaciones SMCHD1, se puede identificar con secuenciación de próxima generación (NGS). [56]

Evaluación de la longitud de D4Z4

Medir la longitud de D4Z4 es un desafío técnico debido a la matriz de repetición D4Z4 que consta de elementos largos y repetitivos. [57] Por ejemplo, NGS no es útil para evaluar la longitud de D4Z4, porque rompe el ADN en fragmentos antes de leerlos, y no está claro de qué D4Z4 se repite cada fragmento secuenciado. [3] En 2020, el mapeo óptico estuvo disponible para medir la longitud de la matriz D4Z4, que es más precisa y menos laboriosa que la transferencia Southern. [58] El peinado molecular también está disponible para evaluar la longitud de la matriz D4Z4. [59] A veces, 4q o 10q tendrá una combinación de repeticiones de tipo D4Z4 y D4Z4 debido al intercambio de ADN entre 4q y 10q, lo que puede producir resultados erróneos que requieren un análisis más detallado. [33]

Diagrama que muestra los sitios de enzimas de restricción utilizados para diferenciar entre matrices de repeticiones D4Z4 de 4q y 10q.

El análisis de polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción (RFLP) fue la primera prueba genética desarrollada y todavía se usa a partir de 2020, aunque se está eliminando gradualmente con métodos más nuevos. Implica cortar el ADN en cubitos con enzimas de restricción y clasificar los fragmentos de restricción resultantes por tamaño mediante transferencia Southern . Las enzimas de restricción Eco RI y Bln I se utilizan comúnmente. Eco RI aísla las matrices de repetición 4q y 10q, y Bln I corta la secuencia 10q en trozos pequeños, lo que permite distinguir 4q. [3] [33] El fragmento de restricción Eco RI se compone de tres partes: 1) parte proximal de 5,7 kb, 2) la matriz de repetición D4Z4 de tamaño variable central y 3) la parte distal, normalmente 1,25 kb. [60] La porción proximal tiene una secuencia de ADN que se puede teñir con la sonda p13E-11, que se usa comúnmente para visualizar el fragmento EcoRI durante la transferencia Southern. [33] El nombre "p13E-11" refleja que es un subclon de una secuencia de ADN designada como cósmido 13E durante el proyecto del genoma humano. [61] [62] A veces, las deleciones de la matriz de repetición D4Z4 pueden incluir el sitio de unión p13E-11, lo que justifica el uso de sondas alternativas. [33] Teniendo en cuenta que cada repetición D4Z4 es de 3,3 kb, y el fragmento Eco RI contiene 6,9 ​​kb de ADN que no forma parte de la matriz de repetición D4Z4, se puede calcular el número de unidades D4Z4.

Repeticiones D4Z4 = ( longitud Eco RI - 6,9) / 3,3

Pruebas alternativas

Resonancia magnética que muestra la participación asimétrica de varios músculos en FSHD

Otras pruebas pueden respaldar el diagnóstico de FSHD, aunque todas son menos sensibles y menos específicas que las pruebas genéticas. [63]

  • El nivel de creatina quinasa (CK) en sangre a menudo se ordena cuando se sospecha daño muscular. La CK es una enzima que se encuentra en los músculos y se filtra a la sangre cuando los músculos se dañan. En FSHD, el nivel de CK es de normal a levemente elevado. [2]
  • El electromiograma (EMG) mide la actividad eléctrica en el músculo. La EMG puede mostrar signos inespecíficos de daño muscular o irritabilidad. [2]
  • La velocidad de conducción nerviosa (NCV) mide qué tan rápido viajan las señales a lo largo de un nervio. Las señales nerviosas se miden con electrodos de superficie (similares a los que se utilizan para un electrocardiograma) o electrodos de aguja.
  • La biopsia muscular es la extirpación quirúrgica y el examen de una pequeña parte del músculo, generalmente del brazo o la pierna. Para el examen se utilizan microscopía y una variedad de pruebas bioquímicas . Los hallazgos en la FSHD son inespecíficos, como la presencia de glóbulos blancos o la variación en el tamaño de las fibras musculares. Esta prueba rara vez está indicada. [2]
  • La resonancia magnética muscular es sensible para detectar daño muscular, incluso en casos leves. Debido a los patrones particulares de afectación muscular de la FSHD, la resonancia magnética puede ayudar a diferenciar la FSHD de otras enfermedades musculares, dirigiendo las pruebas genéticas. [26] [27]

Ninguna intervención ha demostrado definitivamente que altere significativamente la progresión de la enfermedad.

Cribado y seguimiento de complicaciones

Se pueden realizar múltiples pruebas médicas para detectar complicaciones. Se recomienda un examen de ojos dilatados para buscar anomalías de la retina en aquellos recién diagnosticados con FSHD. Aquellos con grandes deleciones D4Z4 deben ser remitidos a un especialista en retina para exámenes anuales. [64] [2] Se debe realizar una prueba de audición en personas con FSHD de inicio temprano, antes de comenzar la escuela, o en cualquier otra persona afectada por FSHD con síntomas de pérdida auditiva. [64] [2] Las pruebas de función pulmonar (PFT, por sus siglas en inglés) deben realizarse en los recién diagnosticados para establecer la función pulmonar inicial. [2] La PFT también se debe realizar de forma recurrente para aquellos con riesgos o síntomas de insuficiencia pulmonar. [64] [2]

Terapia física y ocupacional

Se ha demostrado que el ejercicio aeróbico reduce la fatiga crónica y desacelera la infiltración grasa del músculo en la FSHD. [65] [66] La Academia Estadounidense de Neurología (ANN) recomienda que las personas con FSHD realicen ejercicio aeróbico de baja intensidad para promover los niveles de energía, la salud muscular y la salud ósea. [2] El entrenamiento de fuerza de intensidad moderada parece no hacer daño, aunque no se ha demostrado que sea beneficioso. [67] La fisioterapia puede abordar síntomas específicos; no existe un protocolo estandarizado para FSHD. Los informes anecdóticos sugieren que la cinta de kinesiología aplicada correctamente puede reducir el dolor. [68] La terapia ocupacional se puede utilizar para entrenar en las actividades de la vida diaria (AVD) y para ayudar a adaptarse a los nuevos dispositivos de asistencia . Se ha demostrado que la terapia cognitivo-conductual (TCC) reduce la fatiga crónica en la FSHD y también desacelera la infiltración grasa del músculo cuando se dirige hacia el aumento de la actividad diaria. [65] [66]

Los aparatos ortopédicos se utilizan a menudo para tratar la debilidad muscular. El refuerzo escapular puede mejorar la posición escapular, lo que mejora la función del hombro, aunque a menudo se considera ineficaz o poco práctico. [69] Las ortesis de tobillo y pie pueden mejorar la marcha, el equilibrio y la calidad de vida. [70]

Manejo farmacológico

A partir de 2021, ningún producto farmacéutico ha demostrado ser definitivamente efectivo para alterar el curso de la enfermedad. Aunque algunos productos farmacéuticos han mostrado una masa muscular mejorada, no mejoraron la calidad de vida.

Cirugía reconstructiva

Varias manifestaciones de debilidad facial son susceptibles de corrección quirúrgica. Los implantes de oro del párpado superior se han utilizado para quienes no pueden cerrar los ojos. [71] La caída del labio inferior se ha abordado con cirugía plástica. [72] Algunos casos de pie caído se pueden corregir quirúrgicamente con transferencia de tendón. El músculo tibial posterior se reutiliza como músculo tibial anterior , una versión de esto se llama procedimiento de brida. [73] [74] [68] La escoliosis grave causada por FSHD se puede corregir con fusión espinal ; sin embargo, dado que la escoliosis es un cambio compensatorio en respuesta a la debilidad muscular, la corrección de la alineación de la columna puede resultar en una función muscular más deteriorada.

El aleteo escapular es susceptible de varios procedimientos, el más conocido es la fusión escapulotorácica ( artrodesis ), un procedimiento ortopédico que logra la fusión ósea entre la escápula y las costillas. Aumenta el rango de movimiento activo del hombro , mejora la función del hombro, disminuye el dolor y mejora la apariencia estética. [75] [76] El rango de movimiento activo aumenta más en el contexto de un aleteo escapular grave con un músculo deltoides no afectado ; [9] sin embargo, el rango de movimiento pasivo disminuye. Es decir, el paciente gana la capacidad de flexionar y abducir lentamente los hombros a más de 90 grados, pero pierde la capacidad de "lanzar" el brazo hasta 180 grados completos. [2] Un segundo tipo de procedimiento es la escapulopexia, que implica atar la escápula a las costillas, vértebras u otra escápula utilizando injertos de tendón, alambre u otros medios. A diferencia de la fusión escapulotorácica, no se consigue fusión entre huesos. Se considera que la escapulopexia es menos invasiva que la fusión escapulotorácica, pero más susceptible al fracaso a largo plazo. Un tratamiento alternativo, que no se realiza comúnmente, es la transferencia de tendones , que implica reorganizar las uniones de los músculos al hueso. Los ejemplos incluyen la transferencia del pectoral mayor y el procedimiento Eden-Lange . [77]

  • Manejo de alas escapulares

  • Cinta de kinesiología aplicada a través de las escápulas.

  • Un aparato ortopédico de tela para mantener las escápulas en retracción y reducir los síntomas del hombro, como el dolor de clavícula.

  • Escapulopexia de escápula a escápula, antes y después de la operación. Las escápulas se unen en una posición retraída con un injerto de tendón de Aquiles . En la imagen de la derecha, se distinguen los músculos romboides mayores.

La prevalencia de FSHD varía de 1 en 8.333 a 1 en 15.000. [2] Los Países Bajos informan una prevalencia de 1 en 8.333, después de tener en cuenta los no diagnosticados. [78] La prevalencia en los Estados Unidos se cita comúnmente como 1 en 15,000. [11]

Después de que las pruebas genéticas se hicieron posibles en 1992, se encontró que la prevalencia promedio era de alrededor de 1 en 20,000, un gran aumento en comparación con antes de 1992. [79] [23] [78] Sin embargo, 1 de cada 20,000 es probablemente una subestimación, ya que muchos con FSHD tienen síntomas leves y nunca se les diagnostica, o son hermanos de personas afectadas y nunca buscan un diagnóstico definitivo. [78]

No se ha demostrado que la raza y la etnia afecten la incidencia o la gravedad de la FSHD. [11]

Aunque la herencia de la FSHD no muestra predilección por el sexo biológico, la enfermedad se manifiesta con menos frecuencia en las mujeres, e incluso cuando se manifiesta en las mujeres, en promedio estas se ven menos afectadas que los varones afectados. [11] Se sospecha que el estrógeno es un factor protector que explica esta discrepancia. Un estudio encontró que el estrógeno redujo la actividad de DUX4 . [80] Sin embargo, otro estudio no encontró asociación entre la gravedad de la enfermedad y la exposición a los estrógenos de por vida en las mujeres. El mismo estudio encontró que la progresión de la enfermedad no fue diferente a través de períodos de cambios hormonales, como la menarquia , el embarazo y la menopausia . [81]

La primera descripción de una persona con FSHD en la literatura médica aparece en un informe de autopsia de Jean Cruveilhier en 1852. [12] [13] En 1868, Duchenne publicó su trabajo fundamental sobre la distrofia muscular de Duchenne , y como parte de su diferencial fue una descripción de FSHD. [82] [13] Primero en 1874, luego con una publicación más comúnmente citada en 1884, y nuevamente con imágenes en 1885, los médicos franceses Louis Landouzy y Joseph Dejerine publicaron detalles de la enfermedad, reconociéndola como una entidad clínica distinta, y por lo tanto, la FSHD a veces se denomina enfermedad de Landouzy Dejerine. [14] [13] En su artículo de 1886, Landouzy y Dejerine llamaron la atención sobre la naturaleza familiar del trastorno y mencionaron que cuatro generaciones se vieron afectadas en los parientes que habían investigado. [83] La definición formal de las características clínicas de la FSHD no se produjo hasta 1952, cuando se estudió una gran familia de Utah con FSHD. A partir de 1980, un creciente interés en la FSHD condujo a una mayor comprensión de la gran variabilidad de la enfermedad y una mayor comprensión de las complejidades genéticas y fisiopatológicas. A fines de la década de 1990, los investigadores finalmente estaban comenzando a comprender las regiones del cromosoma 4 asociadas con la FSHD. [34]

Desde la publicación de la teoría unificadora en 2010, los investigadores continuaron perfeccionando su comprensión de DUX4 . Con una confianza cada vez mayor en este trabajo, los investigadores propusieron la primera visión de consenso en 2014 de la fisiopatología de la enfermedad y los posibles enfoques de la intervención terapéutica basados ​​en ese modelo. [21]

A lo largo de los años, la FSHD se ha denominado en varias ocasiones como:

  • enfermedad facioescapulohumeral [17]
  • faciohumeroscapular [ cita requerida ]
  • Enfermedad de Landouzy-Dejerine [17]
  • Síndrome de Landouzy-Dejerine [83]
  • Tipo de distrofia muscular Landouzy-Dejerine [17]
  • Síndrome de Erb-Landouzy-Dejerine [ cita requerida ]

Cronología de importantes investigaciones genéticas relacionadas con la FSHD

1861
Possible FSHD described by Duchenne.png
Persona con distrofia muscular representada por Duchenne. Según los músculos involucrados, esta persona podría haber tenido FSHD.
1884Landouzy y Dejerine describen una forma de atrofia muscular progresiva infantil con una participación característica de los músculos faciales y distinta de la atrofia pseudohipertrófica (DM de Duchenne) y de la médula espinal en adultos. [84]
1886Landouzy y Dejerine describen una atrofia muscular progresiva de tipo escápulo-humeral. [85]
1950Tyler y Stephens estudian a 1249 individuos de un solo linaje con FSHD rastreada hasta un solo ancestro y describen un patrón de herencia mendeliano típico con penetrancia completa y expresión altamente variable. Se introduce el término distrofia facioescapulohumeral . [86]
mil novecientos ochenta y dosPadberg proporciona los primeros estudios de vinculación para determinar el locus genético de la FSHD en su tesis seminal "Enfermedad facioescapulohumeral". [17]
1987Se determina la secuencia completa del gen de la distrofina ( DM de Duchenne ). [87]
1991El defecto genético en la FSHD está relacionado con una región (4q35) cerca de la punta del brazo largo del cromosoma 4 . [88]
1992Se encuentra que la FSHD, tanto en casos familiares como de novo , está relacionada con un evento de recombinación que reduce el tamaño del fragmento 4q Eco R1 a <28 kb (50-300 kb normalmente). [61]
1993Se encontró que los fragmentos 4q Eco R1 contienen una disposición en tándem de múltiples unidades de 3.3 kb (D4Z4), y FSHD está asociado con la presencia de <11 unidades D4Z4. [60]

Un estudio de siete familias con FSHD revela evidencia de heterogeneidad genética en FSHD. [89]

1994La estructura heterocromática de 4q35 se reconoce como un factor que puede afectar la expresión de FSHD, posiblemente a través de la variación de la posición-efecto . [90]

La secuenciación de ADN dentro de las unidades D4Z4 muestra que contienen un marco de lectura abierto correspondiente a dos dominios homeobox , pero los investigadores concluyen que es poco probable que D4Z4 codifique una transcripción funcional. [90] [91]

1995Los términos FSHD1A y FSHD1B se introducen para describir formas de la enfermedad ligadas a 4q y no ligadas a 4q. [92]
1996FSHD Region Gene1 ( FRG1 ) se descubre 100 kb proximal a D4Z4. [93]
1998Se describen gemelos monocigóticos con una expresión clínica muy diferente de FSHD. [15]
1999La secuenciación completa de las unidades 4q35 D4Z4 revela una región promotora ubicada 149 pb 5 'del marco de lectura abierto para los dos dominios homeobox, lo que indica un gen que codifica una proteína de 391 aminoácidos (posteriormente corregida a 424 aa [94] ), dado el nombre DUX4 . [95]
2001Los investigadores evaluaron el estado de metilación (la heterocromatina está más metilada que la eucromatina ) del ADN en 4q35 D4Z4. Un examen de los fragmentos de restricción Sma I, Mlu I, Sac II y Eag I de múltiples tipos de células, incluido el músculo esquelético, no reveló evidencia de hipometilación en células de pacientes FSHD1 en relación con D4Z4 de células de control no afectadas o en relación con sitios D4Z4 homólogos en cromosoma 10 . Sin embargo, en todos los casos, el D4Z4 de los espermatozoides estaba hipometilado en relación con el D4Z4 de los tejidos somáticos . [96]
2002Se encuentra que un segmento polimórfico de 10 kb directamente distal a D4Z4 existe en dos formas alélicas , denominadas 4qA y 4qB. FSHD1 se asocia únicamente con el alelo 4qA. [97]

Tres genes (FRG1, FRG2 , ANT1 ) ubicados en la región apenas centromérica a D4Z4 en el cromosoma 4 se encuentran en células musculares aisladas de individuos con FSHD en niveles de 10 a 60 veces mayores de lo normal, mostrando un vínculo entre las contracciones de D4Z4 y la expresión alterada de Genes 4q35. [98]

2003Un examen más detallado de la metilación del ADN en diferentes fragmentos de restricción 4q35 D4Z4 ( BsaA I y Fse I) mostró una hipometilación significativa en ambos sitios para individuos con FSHD1, portadores de genes que no expresan FSHD e individuos con FSHD fenotípica en relación con los controles no afectados. [99]
2004La contracción de la región D4Z4 en el alelo 4qB a <38 kb no causa FSHD. [100]
2006Se ha demostrado que los ratones transgénicos que sobreexpresan FRG1 desarrollan miopatía grave. [101]
2007Se encuentra que el marco de lectura abierto DUX4 se ha conservado en el genoma de primates durante más de 100 millones de años, lo que respalda la probabilidad de que codifique una proteína requerida. [102]

Los investigadores identifican el ARNm de DUX4 en mioblastos FSHD primarios e identifican en las células transfectadas con D4Z4 una proteína DUX4, cuya sobreexpresión induce la muerte celular. [94]

Se informa que la expresión de proteína y ARNm de DUX4 aumenta en mioblastos de pacientes con FSHD, en comparación con los controles no afectados. El ARNm de DUX4 estable se transcribe solo desde la unidad D4Z4 más distal, que usa un intrón y una señal de poliadenilación proporcionada por la región pLAM flanqueante. La proteína DUX4 se identifica como un factor de transcripción, y la evidencia sugiere que la sobreexpresión de DUX4 está relacionada con un aumento en el factor de transcripción del homeodominio de tipo pareado diana 1 ( PITX1 ). [103]

2009Los términos FSHD1 y FSHD2 se introducen para describir formas genéticas ligadas a deleción D4Z4 y no ligadas a deleción D4Z4, respectivamente. En FSHD1, la hipometilación se restringe al alelo 4q corto, mientras que FSHD2 se caracteriza por la hipometilación de los alelos 4q y 10q. [104]

El empalme y la escisión de la transcripción 4q D4Z4 DUX4 terminal (la mayoría telomérica ) en mioblastos primarios y fibroblastos de pacientes con FSHD da como resultado la generación de múltiples ARN, incluidos pequeños ARN no codificantes , ARN antisentido y ARNm encapsulados como nuevos candidatos para la fisiopatología de FSHD. [105]

2010Se establece un modelo genético unificador de FSHD: las contracciones de D4Z4 solo causan FSHD cuando están en el contexto de un alelo 4qA debido a la estabilización de la transcripción del ARN de DUX4 , lo que permite la expresión de DUX4 . [7] Varias organizaciones, incluido The New York Times, destacaron esta investigación [106] (Ver Sociedad FSHD ).

El Dr. Francis Collins , que supervisó la primera secuenciación del genoma humano con los Institutos Nacionales de Salud, declaró: [106]

"Si estuviéramos pensando en una colección de los mayores éxitos del genoma, esto estaría en la lista",

Daniel Pérez, cofundador de la FSHD Society, elogió los nuevos hallazgos diciendo: [ cita requerida ]

"Esta es una explicación largamente buscada del funcionamiento biológico exacto de [FSHD]"

La MDA declaró que: [ cita requerida ]

"Ahora, se está buscando qué proteínas o instrucciones genéticas ( ARN ) causan el problema del tejido muscular en la FSHD".

Uno de los coautores del informe, Silvère van der Maarel de la Universidad de Leiden, declaró que [ cita requerida ]

“Es asombroso darse cuenta de que un viaje largo y frustrante de casi dos décadas culmina en la identificación de una única variante de ADN pequeña que difiere entre pacientes y personas sin la enfermedad. Finalmente tenemos un objetivo al que podemos perseguir ".

DUX4 se encuentra transcrito activamente en biopsias de músculo esquelético y mioblastos primarios. Las células afectadas por FSHD producen una transcripción de longitud completa, DUX4-fl, mientras que el empalme alternativo en individuos no afectados da como resultado la producción de una transcripción más corta, truncada en 3 '(DUX4-s). La baja expresión general de ambas transcripciones en el músculo se atribuye a una expresión relativamente alta en un pequeño número de núcleos (~ 1 en 1000). Los niveles más altos de expresión de DUX4 en testículos humanos (~ 100 veces más altos que el músculo esquelético) sugieren un papel en el desarrollo de DUX4 en el desarrollo humano. Se ha demostrado que niveles más altos de DUX4-s (frente a DUX4-fl) se correlacionan con un mayor grado de metilación de DUX-4 H3K9me3. [6]

2012Algunos casos de FSHD2 están relacionados con mutaciones en el gen SMCHD1 en el cromosoma 18 , y se establece una intersección genética / mecanicista de FSHD1 y FSHD2. [48]

La prevalencia de deleciones D4Z4 similares a FSHD en alelos permisivos es significativamente más alta que la prevalencia de FSHD en la población general, desafiando los criterios para el diagnóstico molecular de FSHD. [107]

Cuando se expresa en mioblastos primarios, DUX4-fl actuó como un activador transcripcional, produciendo un cambio> 3 veces mayor en la expresión de 710 genes. [108] Un estudio posterior que utilizó una mayor cantidad de muestras identificó la expresión de DUX4-fl en células miogénicas y tejido muscular de parientes no afectados de pacientes con FSHD, per se, no es suficiente para causar patología y que los modificadores adicionales son determinantes de la progresión de la enfermedad . [109]

Mecanismo propuesto de DBE-T (transcripción del elemento regulador D4Z4) que conduce a la eliminación de la represión de los genes 4q35. [42]

2013Se muestra que las mutaciones en SMCHD1 aumentan la gravedad de FSHD1. [52]

Los ratones transgénicos que portan matrices D4Z4 de un alelo FSHD1 (con 2,5 unidades D4Z4), aunque carecen de un fenotipo obvio de músculo esquelético similar a FSHD, recapitulan importantes patrones de expresión genética y características epigenéticas de FSHD. [110]

2014DUX4-fl y genes diana posteriores se expresan en biopsias de músculo esquelético y células derivadas de biopsia de fetos con matrices D4Z4 similares a FSHD, lo que indica que los marcadores moleculares de FSHD ya se expresan durante el desarrollo fetal. [111]

Los investigadores "revisan cómo las contribuciones de muchos laboratorios durante muchos años condujeron a la comprensión de un mecanismo fundamentalmente nuevo de la enfermedad humana" y articulan cómo el modelo genético unificador y la investigación posterior representan un "punto de pivote en la investigación de FSHD, que hace la transición del campo del descubrimiento -Estudios orientados a estudios traslacionales destinados a desarrollar terapias basadas en un modelo sólido de patofisiología de la enfermedad ". Describen el mecanismo de consenso de la fisiopatología de la FSHD como una "represión epigenética mediada por repetición ineficaz de la matriz de repetición de macrosatélites D4Z4 en el cromosoma 4, lo que da como resultado la expresión variada del retrogén DUX4, que codifica un factor de transcripción de doble homeobox, en el músculo esquelético". " [21]

Desarrollo farmacéutico pasado

Los primeros ensayos de fármacos, antes de que se descubriera la patogenia que involucraba a DUX4 , no estaban dirigidos y en gran medida fracasaron. [112] La mayoría de los compuestos se probaron sobre la base de aumentar la masa muscular o disminuir la inflamación. [112] Los fármacos que no demostraron eficacia incluyen:

  • La prednisona , un esteroide, se probó debido a su efecto terapéutico en la distrofia muscular de Duchenne. [113]
  • El albuterol oral , un agonista β2 , aunque mejoró la masa muscular y ciertas medidas de fuerza en los ensayos clínicos, no mejoró la fuerza o función global. [114] [115] [116] Curiosamente, después de que se identificó DUX4 como una parte integral de la fisiopatología de la FSHD, las pruebas de detección de fármacos mostraron que los agonistas β2 reducen la expresión de DUX4. [117]
  • El diltiazem , un bloqueador de los canales de calcio, se probó en FSHD sobre la base de informes anecdóticos de su beneficio y la teoría de que la desregulación del calcio puede desempeñar un papel en la muerte de las células musculares (esto fue antes de la identificación de DUX4 como parte de la fisiopatología). [118]
  • MYO-029 ( Stamulumab ) fue desarrollado para promover el crecimiento muscular. Es un anticuerpo que inhibe la miostatina , una proteína que inhibe el crecimiento del tejido muscular. [119]
  • ACE-083 es ​​un inhibidor de TGF-β que se desarrolló para promover el crecimiento muscular. [120]

  • En la serie de videos de Amazon The Man in the High Castle , al hijo de Obergruppenführer John Smith, Thomas, se le diagnostica el síndrome de Landouzy-Dejerine.
  • En la biografía Stuart: A Life Backwards , el protagonista se vio afectado por FSHD.
  • Chris Carrino , la voz de radio de los Brooklyn Nets , se ve afectado por FSHD. Creó la Fundación Chris Carrino para FSHD.

Sociedad FSHD

En 1991, la FSHD Society (denominada "FSH Society" hasta 2019) [121] fue fundada por dos personas con FSHD, Daniel Perez y Stephen Jacobsen. La FSHD Society recaudó fondos para proporcionar subvenciones iniciales para la investigación de FSHD, abogó por que el campo estandarizara el nombre de la enfermedad como distrofia muscular facioescapulohumeral y FSHD , y coescribió la Ley MD-CARE , aprobada como ley en 2001, que para el recursos federales obligatorios por primera vez, incluidos los fondos de los Institutos Nacionales de Salud , para todas las distrofias musculares. La FSHD Society se ha convertido en la organización de base más grande del mundo que aboga por la educación del paciente y la investigación científica y médica. [122]

FSHD-EUROPA

En 2009, la FSHD-EUROPE fue fundada por asociaciones europeas. [123]

Desarrollo farmacéutico

"> Reproducir medios
Lapso de tiempo de la expresión de DUX4 en células musculares FSHD [124]

Después de lograr un consenso sobre la fisiopatología de la FSHD en 2014, los investigadores propusieron cuatro enfoques para la intervención terapéutica: [21]

  1. mejorar la represión epigenética del D4Z4
  2. seleccionar como diana el ARNm de DUX4, incluida la alteración del corte y empalme o la poliadenilación;
  3. bloquear la actividad de la proteína DUX4
  4. inhibir el proceso o procesos inducidos por DUX4 que conducen a la patología.

Fármacos de molécula pequeña

La mayoría de los fármacos que se utilizan en medicina son " fármacos de moléculas pequeñas ", a diferencia de los productos médicos biológicos que incluyen proteínas, vacunas y ácidos nucleicos. Los medicamentos de molécula pequeña se pueden tomar por ingestión, en lugar de inyectarse.

  • Losmapimod , un inhibidor selectivo de las proteínas quinasas activadas por mitógenos p38α / β , fue identificado por Fulcrum Therapeutics como un potente supresor de DUX4 in vitro. [125] Un ensayo clínico de fase IIb comenzó en julio de 2019 y se espera que finalice en agosto de 2020. [126]
  • La inhibición de la caseína quinasa 1 (CK1) ha sido identificada por Facio Therapies, una compañía farmacéutica holandesa, para reprimir la expresión de DUX4 y está en desarrollo preclínico. Facio Therapies afirma que la inhibición de CK1 deja intacta la fusión de miotubos, a diferencia de los inhibidores de BET, los inhibidores de p38 MAPK y los agonistas β2 . [127] [128]

Terapia de genes

La terapia genética es la administración de nucleótidos para tratar enfermedades. Múltiples tipos de terapia génica se encuentran en la etapa preclínica de desarrollo para el tratamiento de la FSHD.

  • La terapia antisentido utiliza oligonucleótidos antisentido que se unen al ARN mensajero DUX4, induciendo su degradación y previniendo la producción de proteína DUX4. Se ha demostrado que los fosforodiamidato morfolinos , un oligonucleótido modificado para aumentar su estabilidad , reduce selectivamente DUX4 y sus efectos; sin embargo, estos nucleótidos antisentido tienen poca capacidad para penetrar el músculo. [2]
  • Se ha demostrado que los microARN (miARN) dirigidos contra DUX4, liberados por vectores virales , reducen DUX4, protegen contra la patología muscular y previenen la pérdida de fuerza de agarre en modelos FSHD de ratón. [2] Arrowhead Pharmaceuticals está desarrollando un tratamiento de interferencia de ARN contra DUX4, llamado ARO-DUX4, y tiene la intención de solicitar la autorización reglamentaria en el tercer trimestre de 2021 para comenzar los ensayos clínicos. [129] [130]
  • Se está investigando la edición del genoma , la alteración permanente del código genético. Un estudio trató de usar CAJONES-Cas9 a knockout la señal de poliadenilación en modelos plato de laboratorio, pero no fue capaz de mostrar resultados terapéuticos. [131]

Dianas farmacológicas potenciales

  • La inhibición de la vía del ácido hialurónico (HA) es una terapia potencial. Un estudio encontró que muchas patologías moleculares inducidas por DUX4 están mediadas por la señalización de HA, y la inhibición de la biosíntesis de HA con 4-metilumbeliferona previno estas patologías moleculares. [132]
  • Se ha demostrado que la inhibición de P300 inhibe los efectos deletéreos de DUX4 [133]
  • Se ha demostrado que los inhibidores de BET reducen la expresión de DUX4. [117]
  • Los antioxidantes podrían reducir potencialmente los efectos de la FSHD. Un estudio encontró que los suplementos de vitamina C , vitamina E , gluconato de zinc y selenometionina aumentaron la resistencia y la fuerza de los cuádriceps, pero no tuvieron un beneficio significativo en el rendimiento al caminar. [134] Se necesitan más estudios. [2]

Medidas de resultado

Las formas de medir la enfermedad son importantes para estudiar la progresión de la enfermedad y evaluar la eficacia de los fármacos en los ensayos clínicos.

  • La calidad de vida se puede medir con cuestionarios, como el índice de salud FSHD. [135] [2]
  • La forma en que la enfermedad afecta las actividades diarias se puede medir con cuestionarios, como la escala de discapacidad general construida por FSHD- Rasch (FSHD-RODS). [136]
  • La miografía por impedancia eléctrica se está estudiando como una forma de medir el daño muscular. [2]
  • La resonancia magnética muscular es útil para evaluar todos los músculos del cuerpo. Los músculos pueden puntuarse según el grado de infiltración de grasa. [2]

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  • lista de ensayos clínicos para FSHD , Clinicaltrials.gov .
  • fsh en NIH / UW GeneTests
Clasificación
D
  • ICD - 10 : G71.0
  • ICD - 10-CM : G71.02
  • ICD - 9-CM : 359,1
  • OMIM : 158900 158901
  • DeCS : D020391
  • Enfermedades DB : 7247
Recursos externos
  • MedlinePlus : 000707
  • eMedicina : neuro / 133
  • Paciente Reino Unido : distrofia muscular facioescapulohumeral
  • GeneReviews : distrofia muscular facioescapulohumeral
  • Orphanet : 269